2014年圣诞节，CDE悄然在官网上发布了《生物制品稳定性研究技术指导原则》征求意见通知。总体来看，这是一份年终惊喜大礼。

可以说，行业对这份指导原则至少期盼了十年。作为生物制品领域的一员，笔者一直期待着生物制品稳定性指导原则的出台。因为相较于化药、中药，生物制品性质较为特殊，很难套用化药、中药的指导原则进行实际操作。

整体来看，与以往相比，此次指导原则少了很多数字，更多地使用“应尽量”、“应考虑”、“应满足”这样的导向性字眼。也就是说，这份指导原则更多地告诉大家制定稳定性方案、执行稳定性研究的目的、可接受限度、应考虑的风险，具有更强的导向性指导，而不是实际操作性指导。

稳定性条件灵活

这是笔者看到的最灵活的一份稳定性指导原则了。整个“条件”章节中，没有一个数据。没有明确是根据中国药典，还是可以参考国外法规来制定稳定性考察的条件，温度湿度的范围更是没有一个明确数据。

整个章节的关键词就是“应”，应考虑、应验证……也就是说，要根据产品的特点设定相关条件，并没有强行规定具体数据。而且该章节中非常明确地说明：对能证明包装容器与密封系统具有良好的密封性能，则不同湿度条件下的稳定性研究可以省略。也就是说，当湿度不考虑，一般生物制品又是低温贮存的话，只要证明其密封性，那么整个稳定性考察条件并不需要严格按照传统化药的做法必须监测湿度。当然，如何证明密封性，这就要参考其他指导原则了。

“某些产品可能具有多个规格，如不同装量、不同单位或不同重量等，在稳定性研究中可以根据检测样品的代表性，合理设计研究方案，减少对部分样品的检测频度，或根据产品特点(如规格)选择部分代表性检测项目。原则上，浓度不一致的多种规格的产品，均应按照要求开展稳定性研究。”

这段让人想起ICH中的“括号法”。合理设计稳定性方案，也就明确了同种产品并非所有的规格、装量都需要考察稳定性。

以往在实际操作中，一般认为生物制品的成本、售价较高，且多为无菌制剂，风险较大，所以企业在无明确指导的情况下，都是尽可能多做稳定性考察，就怕有一丝闪失，也怕监督部门提出质疑。

但是，很多业内人士提出，就稳定性和留样的区别来说，主要就是法规规定的放置条件。生物制品多为低温或超低温贮存，如果长期稳定性条件刚好和留样一样为低温、超低温，且无湿度要求，那么稳定性和留样的条件就是一致的。批批留言，外加所有规格装量都做稳定性，其实是一种资源浪费。

强调实际意义

对于患者来说，稳定性考察的实际意义在哪里?

笔者曾对诺华、辉瑞的稳定性方案感到佩服，因为他们都会做“模拟实验”，即模拟使用者的实际使用情况。比如，将随身使用的喷雾剂放在汽车里，太阳下暴晒;或者打开一整瓶片剂，每天取用一片，测最后一片的质量。而目前通常企业是在稳定性培养箱里考察，留样也是在标示条件内贮存(一般都是密闭原包装贮存)。这样的考察与实际使用差异较大。虽然现在很多企业都考虑到了这一点，也在进行这方面的实验，但这并非强制实验。

此次生物制品的稳定性原则就明确了此类研究的必要性：模拟实际使用情况的研究需考虑使用过程中的放置条件、取样时间、取样间隔、取样量、包装容器的状态、注射器多次插入与抽出的影响等。一些用于多次使用、单次给药时间较长(如静脉滴注)、使用前需要配制、特殊环境中使用(如高原低压、海洋高盐雾等环境)以及存在配制或稀释过程的小容量剂型等特殊使用情况的生物制品，应开展相应的稳定性研究，以评估实际使用情况下产品的稳定性。

另外，在“标示”一栏明确：对于多剂量使用的产品，应标明开启后最长使用期限和放置条件。对于冻干制品，应明确冻干制品溶解后的稳定性，其中应包括溶解后的贮存条件和最长贮存期。

这条大大方便了实际使用人，患者明确了药物启封之后的保存时间，也对医院护士提出警醒。对于原本临床实际使用的控制“灰色地带”，进行有警示性的提醒。对于非专业的普通患者而言，这是一个非常有意义的举措，提示了药品实际使用中的保存期限，降低了风险，提升了药品使用的科学性。

运输条件验证高要求

从近几年的疫苗冷链运输要求开始，原本相对空白的“路上时间”越来越得到重视，此次指导原则将运输研究作为单独的章节，明确了药企需要承担运输研究责任。

以往药企的研究往往局限于实验室，即便有一些抗压实验，也都是在实验室模拟自然条件完成。但现在，我们需要做实际研究了。这个研究包括了运输路线、交通工具、距离、时间……并且要模拟最差条件，模拟出颠簸、震动、脱冷链等。这点笔者很赞同，这是对产品质量的负责。

不过在操作上，有点疑惑的是，如何模拟交通工具以及各种不同的自然环境?是否只要有其他的数据证明抗震、密闭性好就可以?研究到申报，申报到生产，时间很长，业内关注稳定性考察和验证等更多细节，期待更详细的指导原则或者解释说明出台。

有效期外推未明确

一直以来，申报注册都是报6个月的长期、加速稳定性数据，然后类推暂定有效期2年。这样的做法是基于药品管理注册办法，以及化药的稳定性指导原则。基于的计算公式也是有假设前提的，那就是假定化药按一级降解模式降解，稳定性数据趋势图是一条漂亮的下降弧线。可事实上，且不说生物制品，很多化药都不是按一级降解模式。

此次的指导原则，在结果分析章节中，并没有提及有效期和稳定性外推的情况，只是说稳定性是有效期制定的依据。那么，能不能再在申报的时候用6个月数据推定暂定2年有效期呢?此次指导原则征求意见稿并没有明确说明。

而化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(2013年2月5日上网征求意见)中的描述是：如经证明合理，在注册申报阶段也可依据长期试验条件下获得的实测数据，有限外推得到超出实际观察时间范围外的有效期。