通过使用薄膜包衣产品的关键质量属性这样一个先验知识，来确定当某些关键过程参数来观察包衣有无废片，片子的崩解时间以及片子的外观(包括颜色的差异和光泽度)。这项工作是用质量源于设计的方法在卡乐康的一个全配方薄膜包衣系统中的欧巴代 200上来确定最佳的工艺条件和最稳健的工艺过程。

目的及方法

这项工作是用质量源于设计的方法(以下简称QbD)在卡乐康的一个全配方薄膜包衣系统中的欧巴代 200上来确定最佳的工艺条件和最稳健的工艺过程。

通过使用薄膜包衣产品的关键质量属性（以下简称CQAs）这样一个先验知识，来确定当某些关键过程参数（以下简称CPPs）为喷雾速度，进风温度，空气流量，固含量以及锅的转速时来观察包衣有无废片，片子的崩解时间以及片子的外观（包括颜色的差异和光泽度）。

研究设计以及工艺优化

Minitab(PA，USA)公司的Minitab软件是用于研究5个输如入因子而开发的中心复合-面心响应面设计。32个包衣实验使用了同一批欧巴代 200(Opadry 200)的原料来测试关键过程参数在关键品质属性上的影响。通过定义关键质量属性的目的和他们相对的重要性来确定一个最优的包衣过程参数，并找到欧巴代 200包衣系统包衣过程的操作空间。每次实验的包衣参数在表1中。所有的包衣实验都是在24英寸全打孔O，Hara Labcoat II包衣锅上做的实验。在每次实验中用的是15kg的双凸面尺寸10mm的空白片，用了同一批次的蓝色欧巴代 200增重到4%。每次实验的包衣片都会从视觉上来评估废片率或者测试光亮度以及色差，和片子在纯水中的崩解时间。

废片率

在每次包衣实验结束后，收集所有的样品并算出有缺陷片子的百分比。这个评估的目的是定义废片为包衣过程不是连续的，并且素片有部分裸露在外面，没有被包到衣。废片在每批的数量定义为用肉眼观察100片，重复4次，平均的结果作为报告。

崩解时间

崩解时间的测试是参照美国药典中在37℃去离子水中崩解，平且取6片的平均值。

颜色的增长性和均一性

每次实验的包衣过程中，在理论增重的1，2，3和4%分别取样，然后用反射光谱(datacolor，NJUSA)来测试颜色的增长性和均一性。每次实验4%增重的包衣片将作为目标参考色。其他增重的片子将以4%增重片子的颜色为标准测ΔE值。每个批次每个增重测20片ΔE值来决定和标准之间的颜色增长和均一性的差距。

光泽度

40片每个批次4%增重的片子用光泽计(Tricor,IL,USA)来分析光泽度，结果将以光泽度单位来显示

结论

废片

包衣实验中存在残次品的显示在表2中。在32组实验中只有9组有废片率。而在这9组数据中，只有4组实验的平均废片率超过1%。这些实验表明即使包衣参数的范围很宽，但是被观察到的有废片率的欧巴代? 200薄膜包衣也是很少的。

实验11和29显示了100%的废片率。这些实验用低的片床温度包衣这种情况下，会发生片床明显的过湿，导致了比较差的包衣均匀性和片子的外观。这可以在图1中看到，图中分别是实验11(片床温度22℃)，实验19(片床温度33℃)，实验12(片床温度47℃)。从图中看以看到实验19，片床温度在33℃的时候没有废片平且目测观察和片床温度47℃的实验12具有相同的外观和颜色均一性。这个现象表明该产品在范围很宽的包衣温度上具有非常稳健的特性。

崩解时间

所有片子的崩解时间几乎是一致的，除了实验11和29，这两个实验的片子已经完全崩解，厚的薄膜包衣材质仍然在转篮中。实验11和29的这些残留物在过了570s和492s之后才溶解掉。图2显示的是所有实验的崩解时间，除了实验11和29，其他都在360s之内崩解，该数据显示了崩解时间这项CQA是基本不依赖于欧巴代 200的包衣参数。

颜色的增长性和颜色的一致性通过所有批次表明了包衣片的质量和均一性。在4%增重的时候，所有的实验除了实验11和29都显示出良好的颜色均一性。图3显示了所有的包衣片的颜色增长性的数据，该数据显示了以4%增重下为标准品的每批样品的ΔE值以及每批片子均一性的比较。

除了实验11和29，其余的样品在2%增重的情况下ΔE值都小于2.5，这些颜色肉眼是比较难分辨的。对于每个样品的颜色的均一性是用误差条来显示，在增重了1%后，各个片子的颜色差异就很小了。平且从数据上看，所有增重超过2%的样品用肉眼看几乎没有误差。

光泽度

除了实验11和29，其他所有的实验显示光泽度都大于81个光泽单位。光泽度可以和表面的细腻度相关联，所以延长或者增加摩擦力，往往有利于光泽度。这在图4中等高线图显示出，随着降低流速，提高锅的转速或者降低固含量，片子的光亮度会提升。

包衣过程的优化以及验证

按照实验结果，基于关键质量属性为目标的一个多元化的模型被开发出来以此来确定最优化的工艺参数和操作空间。CQA的选择以及它们的相对重要性在决定最优的工艺参数中扮演了重要的角色。在这种情况下，CQAs选择的目标和重要因素能提供一个具有良好的整体性能和最低缺陷的产品。

表3描述了优化的目标，重要因素，预期以及实践。在确认之后运行优化包衣过程参数所得到的CQA的值在表4中显示。

一旦CQAs的目标和重要性被视为一体的，成熟的，工艺参数可接收范围广，那么将被定义成欧巴代200系列。图5显示了在喷量，固含量，锅转速被固定情况下，进风温度和空气流量可接受范围的一条曲线。空白处显示的是在符合表3中提到的所有CQA，所能用的工艺参数的范围。在图5中，X所表示的点是表4中最优的工艺参数。

小结

QbD的方法成功的应用于定义和描述在欧巴代 200系列的包衣空白片上，多种关键的工艺参数对关键质量属性的影响。甚至在欧巴代200系列上使用边缘的操作条件，我们都能得到高效的，颜色均一的，并且低废片率的包衣片。