早期的研发实验主要以小试为主。然而,这些实验的重现性和数据的可信性对预测将来的大生产工艺是相当有限的。本研究的目的是使用实验规格的高效包衣锅和新型Nano ABC喷枪对片剂进行EUDRAGIT EPO保护性包衣并测试,包括工艺过程参数和片剂的功能性测试。

实验方法

实验材料：EUDRAGIT E PO（德国赢创工业集团），滑石粉和十二烷基硫酸钠（德国默克集团），硬脂酸（美国AvaCenter Valley），氧化铁红（意大利乐科伍德公司），7mm圆形片（德国洛尔托福制药厂）。

采用DEM方法（离散元法模拟，使用英国DEM Solutions有限公司的EDEM 2.4软件），考查了喷雾图形轮廓和液滴对片剂表面的碰撞。在高效包衣锅中（LHC 25，德国GebrüderLödige Maschinenbau公司）对500g空白片（近似于9个粘合球面1）进行了2min的模拟包衣过程，数据输出频率为0.02s；使用了半穿孔鼓包衣机。为了对喷雾本身建模，对DEM数据运用了基于射线追踪的后期处理算法。使用HighDense Fiber PDA System（丹麦丹迪动态公司）测量了液滴尺寸和速度分布，线性扫描距离喷口75mm处的全部喷雾宽度，用于表示喷雾质量。用Dynamic Studio Shadow Sizer（丹麦思科夫伦德市，丹迪动态公司）考查喷雾扇面尺寸，说明雾带的液滴产生，分析喷雾过程的形状、速度和尺寸。

薄膜包衣一般对喷雾速率和雾化压力非常敏感。因此，使用Lödige鼓包衣机进行了平行实验测试了EUDRAGIT E PO的厚度和保护性能。使用瑞典于默奥市MKSUmetrics ABModde 9.1.1进行了全因素设计实验（DoE），旨在考查喷雾速率和过程时间这两个最关键参数的重要性（通过喷头评价和包衣过程模拟来评价）。DoE考查因素为包衣混悬液的固体含量和喷雾速率（表1）。喷雾和扇面空气流量（1.0Nm3/h）测量后用于包衣机。包衣过程中，排气温度（29~34℃）和排气湿度（45%~50%相对湿度）保持恒定。进气量和进气温度根据固体含量和喷雾速率而改变。前期研究采用最低风量（45m3/h）确定了最低喷雾速率。片重（n=100，片剂试验系统Multicheck，德国Erweka公司）、在磷酸盐缓冲液pH6.8 EP和0.1 N盐酸（HCl）中的崩解时间（使用PTZ Auto 4 EZ；德国Hainburg，Pharma Test Apparatebau AG）、和均匀性（用能量色散X射线光谱EDX检测，使用Jeol 6610LA，德国Eiching市，JeolGermany GmbH公司）均设为相应参数。

结果和讨论

阴影尺寸观测结果表明，对于选定的操作参数新一代喷头在喷口2mm范围内实现了非常精细的液滴分布范围，且下方没有任何雾带或变形液滴（图1）。此外，在2.5~10g/min进料速率时，能获得均匀的液滴尺寸分布（图2），这与大生产中使用的喷枪有可比性。图3的曲线说明喷雾区尺寸几乎不影响分布宽度，并证实包衣物料均匀分布于所有片剂。

喷雾过程中，包衣物料增加（图4）。对于包衣成功以及薄膜质量和功能而言，混合质量是很重要的。图5给出了片剂间包衣变异的典型减小量（与时间平方根的倒数成正比）。图6表明模型不符合片重和崩解的数据，因为其不含有任何显著变异。因此，系统的适用性得到了证明。

通过包衣试验可确定模拟和计算最佳喷雾参数。EUDRAGIT E PO包衣片剂的结果表明，能够制得可重现质量均匀的薄膜（图7）。

小结

通过最小化量产实现了高效率证明新型Nano ABC喷枪是实验室规模的小型包衣机的优异喷雾装置。此喷枪在最少物料的情况下也能很好的工作，特别适用于活性成分少和仅有少量片剂的临床前研究阶段。

此外，这种新一代喷头是为气压敏感型薄膜包衣而设计，可适用于制作EUDRAGIT聚合物掩味或防潮性包衣。SCHLICK Nano ABC喷头能满足小批量生产的各项要求，获得稳定可靠的数据支持后续的开发成功。

【参考文献】
1. Just, S., et al. (2013): Experimental analysis of tablet properties for discrete elementmodeling of an active coating process. AAPS PharmSciTech 14, 402–11.
2. Toschkoff , G., et al. (2013): Spray models for discrete element simulations ofparticle coating processes. ChemEngSci 101, 603–614.
3. L. Eriksson, et al. (2008): Design of Experiments – Principles and Applications,Ed. 3, MKS UmetricsAB