当在受控环境安装一套新的连续监测系统时，即已在降低生产风险方面作出了重要的投资。首先，在安装具备报警功能的监测系统之后，减少了产品受损或品质低劣的风险。其次，采用经过冗余存储设计的设备和软件，减少了数据丢失或缺失的风险。任何好的连续监测系统均在设计上能够满足制药和医疗器械行业的监管要求。若要成为能够真正确保合规性的系统，还需要将基于软件的监测解决方案集成到企业的质量体系中，确保符合由欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）的合规性要求。本文是关于如何长期确保监测系统满足GxP合规性要求的入门指导。

企业的质量体系需与基于软件的监测系统实现集成，并为其提供支持的主要领域有：

标准操作规程（SOP）；

培训；

验证；

变更控制；

校准。

标准操作规程（SOP）

标准操作规程在任何质量体系内都是重要文档。这些分布指导说明有助于确保依照企业运营目标要求完成操作规程。此外，在生命科学领域，它是对基于版本控制所确立、遵守和维护的GMP流程书面规程总体预期。在以下法规摘录中，我们可以看到这种预期得到清晰的展现，其中包括应用（产品持有和分销）、参数（光、温度等等）以及创建和控制存档规程的重要性。

21 CFR 211.142规定：“应当确立并遵守……书面规程，其应当包括：药品在适当温度、湿度和光线条件下的储藏，以便不会影响到药品的特性、功效、质量和纯度。”121 CFR 820.40规定：“所有制造商均应当确立并维护控制所有必要文档的规程……”。对于欧盟而言，欧洲药品管理局（EMA）颁布了文件“ICH主题7，活性药物成分良好生产规范指导，”其对计算机化系统作出规定：“应当提供用于计算机化系统操作与维护的书面规程。”

若想妥善维护环境监测系统，有赖于用于软件和外围监测设备操作与管理的标准操作规程（SOP）。在理想情况下，质量体系内部应当配有用于管理诸如校准、培训、验证和变更控制之类其他支持性活动的专用标准操作规程（SOP）。如果没有为这些活动配备标准操作规程（SOP），可在监测系统标准操作规程（SOP）之内管理这些支持性活动（仅在其适用于监测软件的情况下）。所有标准操作规程（SOP）均须被视为受控文件，并用于批准和修订的控制。

培训

这是另一个主要的监管性预期，用于确保以预计方式按着书面规程对人员进行培训。其适用于维护良好生产规范中采用的所有系统。这一点意义重大，因为毕竟对质量控制体系承担责任的是人；企业合规性与他们对已经确立并存档规程的认知和遵守程度息息相关。即便在这个充斥着自动化流程的世界里，也始终需要人类用户启动流程并与之互动，或者对其进行监督。为了确保人员能够胜任这项任务，EMA和FDA法规对责任的分配和应当进行适当的培训作出规定。

EMA：ICH主题Q7—人员资质3.10应该配备足够数量的——具备相应教育、培训和/或经验——资质人员从事中间体和原料药的生产执行与监督工作。

EMA：ICH主题Q7—人员资质3.11：所有从事于原料药和中间体生产人员的职责均应当以书面形式确立。

EMA：ICH主题Q7—人员资质3.12：应当由具备资质的人员定期实施培训，并且至少应涵盖员工的特定操作以及与员工职能相关的GMP。应当保留培训记录。应当定期对培训进行评估。

21 CFR 211 Subpart B—机构与人员：“所有从事……药品处置的人员均应接受……培训……以便让其获得履行所委派职责的能力。培训内容应为员工所从事的特定操作……包括……这些法规所要求的书面规程……”

21 CFR 820.25b规定：“所有制造商均应制定用于确认培训需求的规程，并确保所有接受培训的员工足以能够履行其所委派的职责。培训均应存档备案。”

简单地说，每位使用环境监测系统软件的员工都必须根据相应工作的标准操作规程（SOP）接受培训。应当保留培训的书面记录。机构必须将接受培训的人员姓名、培训所涵盖的内容、以及管理培训人员的姓名存档备案。FDA在其Device Advice的“上市后要求（医疗器械）条款中提供‘员工培训记录’示例：综合监管辅助。”

验证

用以确保生产质量的工艺流程将接受验证，特别是当其为自动化工艺流程时，包含了设计用于GxP环境的连续监测系统。基本上，当一个软件涉及到影响药品安全性和纯度或设备效能的工艺流程时，其就需要接受验证。在确定验证工作的范围时，风险分析既可节约时间又能够降低成本。应当根据其部署情况对监测软件安装与运行的合格性进行验证。软件版本发生变化、软件升级、更新和修补均可能需要重新进行验证。软件制造商应该为用户提供必要的验证协议，以便在安装针对当前软件版本发布的补丁程序后，对系统运行进行验证。

FDA相关工艺验证的主要指导包括3个关键部分：

21 CFR 820.75 —工艺验证，规定：“对于无法利用后续检查和测试进行工艺效果全面验证的地方，应当以更高质量保证程度进行验证，并根据已制定规程对其进行认证审批。”

21 CFR 820.70—生产和工艺控制，规定：“当计算机或自动化数据处理系统作为生产或质量体系的一部分使用时，制造商应当根据已制定协议对计算机软件的指定用途进行验证。所有软件变更在审批和颁布之前均应接受验证。这些验证活动和结果应当存档备案。”

21 CFR 820.75(c)规定：“当发生变更或工艺偏差时，制造商应当对工艺进行审核与评估，并在适当情况下重新进行验证。这些活动应当存档备案。”

就820.75而言，必须验证的原因或者是由于无法以合理的测试和检查方式确认产品的成功或失败，因而必须对工艺进行验证；或者是由于尽管能够以合理方式测试产品效力，但对工艺进行验证更经济、更可靠。对于21 CFR 820.75来说，要记住的关键点是：正是工艺最终结果的无法验证促成工艺验证的必要性。章节820.75(c)规定，必须存在解决偏差问题的流程，并在相应文档内对流程进行概略说明和记录。如何根据质量管理体系的结构处理偏差问题；可能存在用于报告偏差问题的专门规程，或者报告偏差的指导说明可能包含在其他规程之内，比如那些涉及到验证、OOS报告或CAPA的规程。

根据EMA的原料药验证的GMP说明，适用于欧盟的指引如“计算机化系统”。

EMA：ICH主题Q7—计算机化系统5.40与GMP相关的计算机化系统应当接受验证。验证的深度和广度取决于计算机应用的多样性、复杂性和重要性。

EMA：ICH主题Q7—计算机化系统5.41相应的安装合格性和运行合格性应当能够证明计算机硬件和软件针对指定任务的适用性。

EMA：ICH主题Q7—计算机化系统5.42 已合格的上市销售软件不要求进行相同级别的测试。如果现有系统在安装时未经验证，如果存在适当的存档文件，可进行回顾性验证。

变更控制

任何GMP工艺，无论是否为自动化工艺，其均必须以书面规程方式确立。当这些规程发生改变时，FDA希望对这些改变以受控方式进行管理，其通常被称为“变更控制”。

21 CFR 820.70—生产和工艺控制，规定：“所有制造商均应确立并维护参数、方法、工艺或流程的变更规程。应当依据§820.75对该等变更或相应变更位置进行验证后方可实施，并且这些活动应当存档备案。应当根据§820.40对变更进行审批。”

EMA：ICH主题Q7—计算机化系统5.47，应当依据变更规程对计算机化系统作出变更，并应获得正式的授权，以及进行存档和测试。所有变更均应保留记录，其中包括对硬件、软件及系统其他任何关键组件的修改和升级。这些记录应当能够证明该系统保持在已验证状态。

在实施之前，应当对系统变更的任何影响进行审查。如有必要，可能根据变更性质要求进行其他验证测试。

校准

根据性质不同，监测系统使用安装在生产区域、实验室和储藏区域的设备测量温度和湿度等重要环境参数。监管机构对这些设备能够提供精确、可靠的数据存在预期。然而，没有能够永远保持精确的传感器。FDA的基本预期是，系统所采用的设备应定期接受校准以确保测量精度，并且校准事件的记录应当存档备查。根据传感器原始精度以及应用的运行环境要求，设备和计量装置的校准和功能性测试十分必要，并且这也是EMA和FDA的强制要求。

21 CFR 211.68—自动化、机械和电子设备，规定：“用于药品生产、加工、包装和持有的...自动化、机械、或电子设备……应当依据用以确保正常运行的书面计划定期接受校准、核查、或检验。这些校准、核查和检验的书面记录应予留存。”

EMA活性药物成分生产、储藏、处置和加工的GMP指导详细阐述了校准问题。对仪器和设备、标准以及文件存档的类型做了概述。此外，EMA指导还明确规定，当存在校准既定标准以及发生偏差时，必须进行调查以判别其对质量的可能影响。

EMA：ICH主题Q7—校准5.30：用于保证中间体或原料药质量的关键性控制、称重、测量、监测和实验设备应根据书面规程和既定计划接受校准。

EMA：ICH 主题Q7—校准5.31：如果可能，应当使用可追溯至已认证标准的标准对设备进行校准。

EMA：ICH主题Q7—校准5.32：校验记录应予留存。

EMA：ICH主题Q7—校准 5.33：关键设备的当前校准状态应当已知并可核查。

EMA：ICH主题Q7—校准5.34：不应当使用不符合校准标准的仪器。

EMA：ICH主题Q7—校准5.35：应对关键性设备与已认证校准标准的偏差进行调查，以便确定自上一次成功校准之后，其是否对使用该设备生产的中间体或原料药质量产生影响。

结语

自动化监控系统预计将会参与到生命科学行业的各个部门。在这个竞争激烈、监管严苛的行业中，专为关键性及受监管环境设计的连续监测系统能够降低产品品质低劣或记录不完整的风险。然而，一个全面合规系统为了确保持续性合规，还需要进行维护。根据本应用指南中提到的规则，利用企业质量体系对监测系统的现有支持功能就可轻松实现系统的维护。您在SOP、培训、验证、变更控制和校准的GxP合规方面付出大量努力，就会在监管合规性上获得最大的回报。

连续监测系统验证要点

在实施前应当检查和审批验证协议。

除非已执行协议经过检查和审批，否则验证工作是不完整的。

必须对系统未来发生的任何变更进行评估，以确定其是否影响应用的已验证状态。