“2014（第六届）弗戈制药工程国际论坛”会议现场

2014年6月12~13日，由弗戈工业媒体集团、PROCESS《流程工业》杂志主办的“2014（第六届）弗戈制药工程国际论坛”在南京江宁会展中心成功召开。自2009年首次举办以来，弗戈制药工程国际论坛已在天津、北京、上海等地成功举办了五届，得到了业界的广泛关注和认同。来自江苏食品药品监督管理局、国内外大型药企、知名工程公司及制药生产解决方案供应商等专家在本届论坛上做了精彩演讲，与380多位到会嘉宾分享全球最新的制药工程理念、先进的工艺技术和药品生产质量管理经验。

在“十二五规划”政策支持、医药市场消费升级、人口结构日益老龄化三大因素的持续驱动下，中国医药行业已进入高速发展的黄金时期。随着2010版GMP的实施，大量制药项目新建、改建的需求推动了中国制药工程领域的蓬勃发展，并催生了一系列与工程相关的服务企业。与先进国家相比，当前中国制药工程领域的整体水平仍然偏低，“弗戈制药工程国际论坛”举办的初衷，即是搭建一个政府机构、工程公司、工艺设备供应商、制药企业面对面交流的平台，满足业界同仁对先进的制药工程技术的迫切需求，共同推进本土制药行业整体水平的提升与跨国际间的技术交流。

本届论坛分为无菌及生物制剂、固体制剂及原料药、信息化和自动化、中药四大分论坛，从不同类型药品生产工艺的角度，全面解读无菌制剂、固体制剂、生物制剂药厂从项目设计、建设、运营、验证到具体生产的工艺优化、质量控制等内容。来自中美史克、海正药业、丽珠制药、天士力集团、复星药业等国内外知名药企的专家分享了成功经验，和现场听众进行互动交流。此外，来自菲特、Romaco、颇尔、东富龙、奥星、发泰、维萨拉等优秀的工艺设备供应企业技术专家围绕工程建设、工艺优化、生产技术改进等方面的内容进行了交流，现场互动讨论环节气氛热烈。另外，论坛同期还设立了产品展示区，集中展示应用于制药行业的最新产品和技术。

图1 江苏食品药品监督管理总局药品认证审评中心副主任焦灵利女士做了《GMP认证存在问题分析》的报告

新版GMP认证实施情况及法规动向

主论坛邀请了来自江苏食品药品监督管理总局药品认证审评中心副主任焦灵利女士，介绍了新版GMP认证特别是固体制剂领域的相关情况，总结分析目前GMP审查过程中关注的热点和发现的问题。截至2013年12月31日，全国1319家无菌药品生产企业中855家已完成现场检查，通过新版GMP认证检查并公告的企业有796家，通过率达到60.3%。江苏省134家无菌药品生产企业中有92家已完成现场检查，通过率达75.4%。

对于非无菌药品，截至2013年12月31日，江苏省361家非无菌药品生产企业（包括非液体眼用制剂）中，158家已通过新版GMP认证，21家已通过现场检查。现场检查通过率达50.3%。焦主任在演讲中提到，目前GMP认证审查中，主要存在以下几方面的问题：被动实施、虚假实施、机械实施以及重硬件、轻管理现象。焦主任分享了几个实际案例，与参会者一起探讨，如偏差的识别、分类和处理，有效预防措施，称量室与取样室的设置，人、物流缓冲设计，回收、返工、重新加工的管理等一些典型案例，启发了参会者的深入思考，会后互动气氛非常热烈。

在无菌及生物制剂分会场，开幕演讲《无菌制剂法规与技术的发展趋势》，来自Lohmann罗曼台湾生产厂的副总经理李树德先生，分享了欧美及日本、台湾等国家和地区的一些法规，探讨制药项目合规性建设方面的体会，他说：“在知识进步以及快速全球协作化的环境下，GMP 合规的管理日益复杂，必须以风险管理的精神，推动国际法规的协调与同步更新，以扩展国际合作及信息共享，以便使监管机构在有限的资源下做到最好的合规执法，并使行业人员能够在渐趋一致的国际法规要求下，做到产品生命周期全过程的GxP合规。”李总提到了一些重要的议题，如原料药GMP、药品优良运销作业 （GDP）、EMA2014年最新公布的工艺验证指南等法规发展的新动向。

图2 论坛同期技术产品展览会，国内外知名制药设备供应商展示了最新技术和产品

工艺潜在风险控制与管理

随着一次性生产方式在生物制药工艺中的广泛采用，尤其是在商业化生产过程中的采用，相关的风险也在引起行业内各方的关注。颇尔集团生命科学高级市场经理董巍女士在她的《广泛采用一次性系统所面对的挑战——监管、供应商和最终使用者的观点》演讲中，对一次性系统的各种风险，包括物理完整性、微生物、颗粒物、生物安全性、供应链、一致性等，国际上的最新进展以及相关的最佳工业实践，进行了深入的介绍。

针对注射剂生产工艺，海正药业（杭州）有限公司的注射剂事业部车间负责人庞海河先生分享了风险评估与控制技术方面的经验。他认为，工艺控制的基础是对生产工艺的理解以及对风险的认识，其与原辅料、成品的物理化学性质、稳定性及GMP法规的关系；认识和理解注射剂产品的工艺开发过程，是工艺控制的重要环节。庞经理介绍了注射剂生产工艺基本工艺流程及关键控制参数，并结合具体案例详细解说了如何正确有效地进行注射剂生产工艺风险评估与控制。

奥星集团设备与工艺系统事业部技术经理张功臣先生，在他的演讲中专门谈到了生产过程中常见的红锈现象，张经理介绍了制药行业红锈发生的特征及危害，并结合新版药典和GMP要求提出了具体解决方案，同时介绍了CIP200试剂在红锈去除方面的卓越作用，阐述了红锈去除的基本原理、步骤与验证，并介绍了红锈预防的过程分析技术（PAT）。最后，张经理还重点介绍了制药用水系统的维护保养措施。

图3 会场上的热烈讨论和交流

更好地理解工艺 坚守QbD

针对产品质量生命周期，来自中美史克的质量经理王彦中先生，向在场听众生动介绍了产品质量生命周期的三个阶段：第一个阶段工艺设计，基于开发和放大试验获得知识来确定商业化生产的工艺；第二阶段工艺验证，证明产品控制策略有效；第三阶段，持续工艺验证，用于发现工艺地变化及趋势，确保工艺持续处于受控地状态。王经理着重提到“持续工艺验证”的概念，亦称“生命周期的确认”，及时发现异常趋势；持续工艺验证的执行将带来一系列的好处，如及时发现异常趋势，识别根本原因，制定纠正和预防措施，减少变化，提高工艺的理解水平，通过提高工艺能力减少失败的风险。

来自上海科克雷蒙建筑工程有限公司的高级工艺经理戚鉴铭先生，分享了生物制剂工艺及厂房设计案例，从质量源于设计的理念出发，戚经理重点讲述了项目过程中的设计管理经验。戚经理谈到：“现在很多工厂在实施GMP的过程中，认为建一个高标准厂房，一大批进口的先进设备，完善的生产配套工程，整套的各种管理规程，各种SOP以及生产全过程运行的原始记录，向一个大咨询公司或某知名专家买一套文件体系……就是GMP的全部。实际上，制药工程中暴露的很多问题根源主要来自于工程设计环节，所以必须以工艺为核心，以施工为结果，需做到：设计与现场零距离；自始至终有一个做过多个项目的经验丰富者跟进总体把握；采用3D建模技术，使设计更加直接和形象；细化施工图，仔细做好设计审阅和设计确认工作。”

图4 听众签到井然有序

固体项目设计的关键点和存在问题

随着无菌制剂项目GMP认证暂告一段落，固体制剂项目是这两年中GMP检查的重点，围绕项目设计过程中的诸多关键点，本届会议上，多位来自不同技术领域的专家介绍和分享了先进技术，并提出了一些具有前瞻性的问题引起听众的思考。

上海诺狄生物科技有限公司总经理柴海毅先生做了《抗生素环境微生物监测方案设计与实施》的演讲，他主要介绍了洁净环境微生物监测法规、制药洁净环境对微生物的影响以及正确实施环境微生物监测的方法。对于抗生素环境下如何制定环境监测方案，柴总指出了实施过程中应注意的几个问题，如沉降菌监测培养基适用性检查中，确定培养基可以放置的最长监测时间是必须遵循的准则；沉降菌监测培养基必须维持足够的水分，当培养基水分低于一定限度，回收率将无法实现。在标准风速下，洁净室沉降菌监测平板放置时间不宜超过2h。在理论讲解之余，柴总分享了一些具体案例，帮助与会者更加清楚所讲解的内容。

来自上海核创制药系统工程有限公司的陈柏林总经理以某 FDA 认证车间隔离器应用为案例，生动解析和探讨了高活性药物设施和隔离器设计策略。随着高活性药物的生产和使用越来越广泛，如何实现生产过程中对高活性药物的“密闭”控制，从而实现对操作者和环境的良好保护，陈总从车间的通用生产角度出发，和细化到具体的工艺操作单元，探讨了相关的设施和隔离器设计策略，针对不同的OEB活性等级，归纳总结了一些来自于法规指南和实践生产中的经验，并整理成矩阵形式，给予到场听众技术实际应用的参考。

在制药行业内颇有影响力的GMP自由工作者吴军老师，从事制药生产领域20余年，拥有丰富的药品生产质量管理技术及GMP合规经验，他以其独特的幽默风格，与到场听众分享了他对口服固体制剂设施设计相关问题的思索。吴老师认为，GMP执行水平与设计目标呈现三个级别，第一级是符合性：分区合理、空间充足、人、物流合理设置、操作方便，安全生产；第二级别是有效性：高效生产、低能耗运行 、维修方便、搬运方便、员工舒适性；第三级别是实效性：生产柔性、绿色生产、精益生产、信息化管理、易扩展。针对这三个级别的要求，吴老师总结了当下较为集中的固体车间设计问题：生产工艺操作的不合理的设置，不便于工序连续生产；设备安装空间局限，工艺管路安装的复杂；物料搬运的问题局限，缓存区域面积增加；建筑结构设计局限，大批量设计使用容器的限制；生产能力扩展的局限，生产能力瓶颈多；安全生产要求的局限，载重、防暴和除尘处理等。吴老师认为，制药设施设计应以合理性、科学性、有效性为目标，拥有高度的集成能力。一个成功的医药工程项目应呈现出：高效的生产运行，合理有效的工艺实现模式，灵巧的建筑与空间设计，绿色的公用工程设计 ，系统的信息化管理等特质。

图5 听众参观南京生命科技创新园

制剂研究成为中药会场焦点

来自江西省中医药研究院中药所的业务副所长熊学敏先生，分享了天然药物全新制剂、给药系统的创新研究及关键技术。熊所长提到，继直肠给药、靶向给药、鼻腔呼吸给药系统建立后，当今新的给药系统包括自乳化给药、眼部给药、皮肤给药、智能包埋定量给药、智能脉冲给药等系统。熊所长介绍了国家注册法规对于新制剂的技术要求与法规要求，以及国外2010年后部分天然药物的研究动向。现在，口服固体控释、速释制剂成为近年新药研发的热点，熊所长特别介绍了一种新的剂型——口腔崩解片，详细讲解了口腔崩解片的定义、特征、工艺要求及辅料处方特点，熊所长提到：“纯中药提取物（中药5类）制成的口崩片技术难度十分巨大，主要是注册的法规和指导原则瓶颈需要突破。”

天士力集团董事局董事、副总裁，天士力北美药业有限公司总经理孙鹤先生，做了《中药口服缓释制剂质量评价体系构建》的演讲，孙总说道：“自20世纪90年代开始，中药缓释制剂研发逐渐引起了业界的关注，然而其评价方法一直是中药缓释制剂研发的瓶颈。中药缓释制剂评价包括体外释放度相关性研究、体内释药特性、体内外相关性研究等。这些研究目前均是沿用化学药缓释制剂的方法，需要明确标记物。对于中药复方，其组分众多，如何选择能够代表全方的标记物，是研究的关键。采用定量药理研究的思路进行中药缓释制剂评价，可能是解决目前中药缓释制剂研发困境的一个路径。”孙总展望了未来中药缓控释制剂评价方法，应以中医药理论为指导进行选药、处方设计，综合考虑临床用药要求、药物理化性质、药物剂量及生物学特性。充分应用现代分析技术和定量药理研究理论，结合中药固有的特点，解释和阐明中药缓释制剂体外、体内释药速度、释药过程、释药规律，更合理的控制中药缓控释制剂的质量，为指导临床合理用药提供依据。加强辅料性质对药物释放特性影响的研究，研发新的药用辅料，促进辅料在剂型和制剂研究中的具体应用，根据原辅料性质确定中药缓释的最佳成型工艺。

江中集团总工程师兼上市公司江中药业副总经理刘旭海先生，带来了他二三十年的制药从业生涯中，对中药片剂关键技术的研究经验。刘总指出，虽然中药片剂是中药固体制剂的重要剂型之一，但传统中药片剂仍存在服用药量大、口感差、色泽不佳、易吸潮等缺陷。同时，产能低、制造技术、装备落户等问题始终困扰着中药片剂规模化生产。刘总从提取、制粒、压片、包衣四个方面探讨了一些先进技术，并结合具体案例分享成功经验。

来自上海复星医药产业发展有限公司的现代中药资深研究员冯准先生，则从另一个角度探讨了中药的安全性，他的演讲题目是《大品种处方中重金属类药材的去除及药品安全性探讨》，针对已上市中药产品处方中含有毒性药材成分的状况，冯总在演讲中，通过具体的例子说明药品再评价技术的应用，通过改进产品处方、完成药理评价、临床对照试验研究，去除了重金属药材，提高了产品安全性，获得上市许可，快速发展成为中药大品种。

同期园区参观活动

2014年6月13日下午，为期1天半的会议结束后，主办方组织了100位左右的参会听众搭上了开往南京江宁国家高新技术产业园的专车，在园区工作人员的带领下，一同对园区内的南京金斯瑞生物科技有限公司、江苏奥赛康药业股份有限公司、南京生命科技创新园及菲特(南京)压片机械有限公司进行了参观。通过这次活动，听众详细了解了江宁高新园及其入驻企业，并与业内同行建立了更为细致、深入的交流。