近年来，制药行业中很多规范和指南都对清洁验证提出了最新的验证标准，比如中国GMP2010年版提出清洁验证前应进行风险评估，同时也明确对清洁验证提出了很多最新的要求；2010年9月国际制药工程协会（ISPE）基准指南第七卷中第七章提出对清洁工艺进行风险评估；2010年美国注射剂协会（PDA）出版第49号技术报告第十章也提出清洁验证要进行风险管理。一个良好的清洁验证风险分析绝不仅仅用于清洁验证，还可以指导工艺设备的操作使用、清洁、维护保养和清洁程序的日常监控。

中国GMP2010年版引入了质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）的概念，并且提出了“清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素”的要求。

近年来，清洁验证（Cleaning Validation，CV）在制药企业中已经占据了很重要的位置，各国的GMP法规已经认识到，在保证产品质量方面，无论从最初的原料药还是到最后的制剂生产，设备的清洗已经成为一个关键的问题。

清洁验证是对制药行业中与产品直接接触的设备的清洁标准操作程序进行验证，以确认按照该设备的清洁程序清洁后，设备表面的残留物不会影响下一产品的质量，将产品之间的污染和交叉污染降低至可接受的标准，清洁验证风险评估的关键方面包括但不限于人员、生产产品的情况、厂房设施、设备、清洁验证中使用的分析方法、产品处方组成物料的毒性、溶解度等、设备的材质及清洁验证过程中设备的取样位置等。清洁验证结论的准确性与完整性，是验证的核心。

本文将应用典型的风险管理流程图进行清洁验证风险分析工作。通过使用ICH Q9质量风险管理推荐的失效模式与影响分析 (FMEA)这一正式的风险管理工具来进行典型清洁验证风险分析，同时也会结合类似于头脑风暴、流程图和鱼骨图，这些简单的风险管理工具进行分析。

清洁验证风险分析的流程

本文中阐述的清洁验证风险分析工作流程如图1所示，将根据工作流程图所示进行逐一的阐述和讲解。需要注意的是，此工作流程中每个阶段都会存在风险沟通的行为。

评估小组成立

清洁验证风险分析涉及的专业领域多，可组建一个风险分析团队，通过建立良好的文件记录来确保风险分析的准确性。在ISPE指南中推荐成立SME（Subject Matter Expert，SME）小组，即主题专家小组，建议的评估小组成员应包括：

QRM主导人/风险分析主导人；

工艺工程师；

设备工程师；

HVAC工程师；

验证工程师；

QC；

QA；

供应商（如适用）。

资料的准备

在进行清洁验证风险分析工作之前需要具有如下文件资源：清洁SO，清洁验证SOP，产品说明，产品工艺流程，工艺规程，车间平面布局图，车间洁净区分级图，设备清单，分析方法验证列表，取样方法SOP。

评估小组成员应熟悉上述资料，在风险分析过程中能够有效的依据历史经验和科学数据进行风险分析。另外在正式启动风险分析之前QRM主导人应进行以下工作：

保证在开展任何工作之前所有必要的风险分析规程、模板和培训已经就位；

保证在风险分析之前已经具备所有必要的文件；

管理并规划所有要求的风险分析会议。

风险分析

应研究整个制药生产工艺流程及厂房中的人、机、料、法、环对清洁工艺的影响，分析在工程建设阶段对后期设备清洗工艺的影响，同时也逐一分析每个项目在清洁验证中的风险及制定解决措施。清洁验证方案主要针对清洁验证风险分析未能解决的问题进一步采用验证措施来解决，用数据来证明措施的可靠性，清洁验证方案中将描述设备表面残留的可接受标准计算方法和干净设备规定储存时间内微生物的限度。而清洁验证报告是在根据清洁验证方案完成后，对相关数据进行汇总并分析，并给出最终建议。

清洗和清洁验证可以从相关的工艺系统知识，污染物和设备清洗辅助系统（如化学和机械特性）中进行风险评估、确认。这些系统要进行设计审核，然后根据相关的可接受标准确认，证明已经达到系统的相关要求。在清洁验证执行的过程中，有很多影响清洁验证不成功的因素，每个因素都存在着不同的潜在风险，必须对每个因素进行充分的分析、评估，确保清洁验证顺利的进行，下面用鱼骨图（图2）来表示所有的影响因素。

环境

环境因素对清洁验证的影响至关重要，一个良好的环境能够保证清洁验证顺利的进行。环境因素严重影响着清洁验证过程中的微生物残留项目，不同级别的环境有不同的微生物和悬浮粒子要求，在进行清洁验证之前，必须确保HVAC系统的PQ已经完成，环境的温湿度已经符合工艺要求。特别是对清洗后的设备的储存条件，清洗后的设备必须储存在干燥的环境中，必要时增加外来的覆盖物，因为一个潮湿的环境很容易促进微生物的滋长。清洁验证执行的过程中，需要进行干净设备保留时间（Clean equipment hold time，CEHT）和脏设备保留时间（Dirty equipment hold time，DEHT）的验证，而这两个时间的验证主要是针对微生物残留限度，因为环境因素如不能有效的控制，必定导致清洁验证的失败。

方法

清洁验证执行之前，必须完成与清洁验证相关的分析方法和取样方法验证以及所有相关设备的清洗SOP。在设备清洁SOP中必须清楚的描述T.A.C.T（Temperature，Action, Concentration，Time）参数，确保清洁规程的可操作性。

人员

对于参与清洁验证的相关人员，特别是与清洁验证相关设备清洁的操作人员，必须对相关的清洗规程进行严格的培训，保证设备清洗的一致性，必要时在清洁验证过程中可以采用不同的班组人员对设备进行清洗，从而证明清洗SOP的耐用性。执行清洁验证的人员必须全部通过清洁验证方案的培训，在执行过程中，尽量采用有经验的人员，尤其是取样操作人员，必须通过回收率实验的考试，否则不允许进行取样。

材料

为了使设备的清洗达到一定的洁净度，设备的清洗必须严格的选用清洁剂和清洁工具，清洁剂不能采用大宗芳香型，必须采用成分单一和制药行业允许的清洁剂，而且在清洁验证执行的过程中要测定清洁剂残留；清洁工具一定要选择没有任何脱落物质的清洁工具，重要清洁工具的变更可能导致重新验证清洗程序。设备清洗所采用水的质量对于最终可接受标准的制定有着很大的影响，不同的水质清洗代表着不同洁净要求，比如，注射用水清洗一般都是在无菌制药厂房中进行，而纯化水对设备的清洗一般都在非无菌制药厂房中进行，所以，最终清洗水的质量好坏决定着清洁验证微生物的限度制订原则。

药品生产过程中，每个公司的每个车间都会有很多品种和剂型药品，由于在清洁验证过程中，要耗费大量的人力和物力，我们不可能针对每个品种都要单独的进行清洁验证，为了降低成本和将复杂的清洁验证简单化，我们需要对车间所有的品种和剂型进行分组分类，从中选择最差条件的产品进行清洁验证。

测量

清洁验证过程中涉及的所有设备的仪器仪表必须进行校验，确保获得数据的准确性。考虑不同人员操作的差异性，取样操作应经过严格培训并能严格遵守规程的人员进行，同时为保证样品具有较好的重现性，取样操作应由完成回收率实验的人员进行操作。棉签使用前用取样溶剂（水）预先清洗，以防止纤维残留在取样表面。不同材质的回收率实验在此方案进行前必须完成，应由同一个人至少进行3 次操作，应大于或等于50％，3次结果的RSD应不大于20%，为确保产品的安全性，在计算残留量时应以最低的回收值代入，即算得最大可能残留量。对于不同材质的回收率结果进行对比，为最大程度的降低污染的风险，采取回收率最低的材质作为最终回收率。

设备

制药生产中，每个公司有不同的剂型，每个剂型使用的设备也各不相同，又存在着不同的产品，在清洁验证的执行过程中，我们不可能对每个产品的设备链进行验证，如果一个公司某剂型的产品非常多，那么我们清洁验证的周期会很长，浪费大量的人力和物力资源。所以我们会根据产品使用的设备链和产品的相似性对设备链进行分组验证，对于同一类别的设备链，我们只需要选择最差条件的设备链验证，只要最差条件设备链通过验证，那么其余的设备链也就不需要进行验证了，大大减轻了清洁验证的负担。

制药生产过程中，由于设备的种类非常多，每个设备都有不同的几何形状，所以设备取样点的选定是非常重要的，所选择的取样点必须有很强的代表性，最终取样点结果的合格证明该设备的清洗程序是适用的。

因为在清洁验证过程中主要的目的是证明上批产品的活性成分对下批产品没有造成污染，所以对于有些没有接触到活性成分的设备，我们可以适当的制定其测试项目，并不是所有设备的测试项目都是一致的。

通过风险分析，应通过风险评估的方式来确定清洁验证中的取样位置。风险评价的结果将记录在清洁验证风险评估矩阵中，如下表所示。

风险分析报告输出

评估小组可将上述活动形成清洁验证风险分析报告文件。一份风险分析文件的技术价值应取决于其内容的价值及其所包含的科学知识。已形成文件的技术评价具有形式简单的优点，并具有如下优点：

可针对一个具体的清洁验证程序和应用。

可将精力集中到已知风险上并有效地利用运行经验/历史数据，从而不必将精力浪费到实际应用中不会发生的失效/危害方面。

代表了一种可非常有效地获得风险分析的知识以备现在或将来所用，可将时间更多地花费到风险控制的设计和实施方面而不是在风险管理会议之中。

小结

清洁验证风险分析目前已经是制药行业中不可缺少的一部分，一个充分透彻完整的风险评估，不仅可以为企业节省人力和物力成本，在很大程度上也可以提高企业员工对设备清洁方面的认识程度，并能显著提高工作效率，消除日后员工误操作而导致产品不合格的隐患。