图1  BFS30，德国 博乐Bohle服务中心

如何在流化床系统中采用一种新的、基于水的包衣工艺，并达到与旧工艺相同的活性剂释放特性。博乐 Bohle针对这个目标展开了新配方的研究，并最终获得成功。本文将对此过程加以介绍。

制药微丸丸芯（中性微丸）需要活性涂层并且最终包以缓释薄膜。最初，生产工艺采用有机溶媒在Pellegrini产品锅中运行。整个工艺时间相当长，而且难以控制，导致无法接受的报废率。不再被接受的有机溶媒引起了针对操作员和环境的安全问题，所以需要在配方中用水来替代。

新配方研究的目标是在流化床系统中采用一种新的、基于水的包衣工艺。最终达到与旧工艺相同的活性剂释放特性。考虑到基于溶剂的工艺需要被水的工艺所替代，所以赋形剂和工艺参数也将随之改变。

图2  甲基丙烯酸酯RS/RL包覆微丸的释出

中试规模的研发工作在博乐 Bohle BFS30流化床中完成。生产规模目前已在BFS240中运行。

在微丸上总共有两种活性涂层工艺，用于实现即时释出（IR）微丸。每一个IR批次被分成三个小批，用于缓释包衣。

活性涂层工艺

为准备包衣溶液，活性成分和包衣必需的粘结剂在水中混合。在此活性物质部分溶解，但大部分仍悬浮在水中。

在流化床处理器中，活性包衣液体被一个拥有三组件的喷嘴喷洒在微丸丸芯上。此时温度调节在40℃，平均喷雾速率100g/min。

缓释剂包衣工艺

每批IR微丸被分成三个批次，每批10kg。第一批IR，在成型剂和助流剂*条件下用95%甲基丙烯酸酯RS 30 D和5%甲基丙烯酸酯RL 30 D包覆。致使微丸非常具有粘性，需要用微粉硅胶分离。释放速率加快。

图3  甲基丙烯酸酯NE包覆微丸的释出

因此，在第二批我们只用甲基丙烯酸酯RS 30 D，用以替代软化剂和助流剂。粘性已不再是问题，但释放特性开始变慢。

以上两批都是在微丸床温度30℃和喷雾速率75 g/min下进行的。微丸被包覆到聚合物增加重量约20%。

事实上，最初只有很少量的活性剂释出，但后来释出率增加非常迅速，显示了活性剂与聚合物的相互作用（图2）。在此高聚合物浓度下释出率应当更加慢。针对下一批，我们决定改变聚合物（采用另外的甲基丙烯酸酯-成型剂-助流剂组合）。

但即便在第一批，我们也达到了所希望的释出特性，聚合物增重7.7%（图3）。

所有的样品都是在烘箱中固化处理过的。针对最后的生产工艺，此固化-包衣之后的回冷步骤，使得聚合物颗粒能够建立起密实闭合的薄膜——需要在流化床中完成。常规流化床的固化需要1h，因此与烘箱通常所需24h相比时间大大缩短。固化检测出缓释微丸包覆后具有7.0%的增重（图4）。这可能显示此种新的甲基丙烯酸酯需要较长的固化时间，并且需要相当高的温度，50℃。最后在流化床50℃和10%相对湿度条件下，需要22h的固化时间以确保固化完成。

图4  甲基丙烯酸酯NE包覆微丸固化效果

小结

这个重新配方的研究非常成功。在很短的时间内证明了，从过去的Pellegrini产品锅包衣工艺转到一种现代流化床包衣工艺是可行的。与此同时大量赋形剂的交换，使得新工艺在无溶剂的环境下得以完成。特别重要的是，流化床缓释包衣工艺能够使微丸床没有任何的团块，而且有98%甚至更高的产品率。

一年半以后，此项工艺已在博乐Bohle BFS240流化床中被应用于生产。博乐Bohle将在BFS240的安装、资格认证、验证工作中提供帮助。另外，博乐Bohle还将对于生产规模工艺要求的工艺过程放大的参数设置提供建议，对用户在验证和初期生产工艺方面提供支持。

博乐Bohle感谢客户以及柏林分析实验室所提供的有效的、协作精神的合作，这使得快速精确地进行缓释特性测量成为可能。没有在团队中所有的这些开放讨论，本项研究不会取得如此的成功。