在制药工业中，药品生产质量管理规范（GMP）需要对药品生产设备的洁净度进行确认。许多不同的检测技术都能证明设备是洁净的，没有任何残留的有活性的药品和清洁剂。TOC被分类为非特定方法，适合于检测所有的含碳化合物，包括活性物种、赋形剂和清洁剂。

在对药品生产设备的洁净度进行检测时，常用的分析方法包括高效液相色谱法(HPLC)，分光光度法（紫外/ 可见光）和总有机碳法（TOC）。HPLC和紫外/可见光法被分类为鉴定和测量活性物质的特定方法。TOC被分类为非特定方法，适合于检测所有的含碳化合物，包括活性物种、赋形剂和清洁剂。

特定方法（尤其是HPLC）也有其缺点，即针对生产的每一种活性物质都需开发新的检测程序。这个开发过程非常耗时、乏味，而且采样问题的重要性也必须考虑。此外，HPLC分析必须在采样后相对较短的时间内进行，以避免活性物质发生任何化学变化。最后，HPLC方法的灵敏度可能会由于降解产品的存在而受到限制。

TOC 分析方法适合于任意含碳的药品化合物或清洁剂。该方法的灵敏度可以达到ppb 级，并且比HPLC和紫外/可见光法节省时间。USP TOC方法是注射用水和纯水分析的标准方法，这些方法经过简单的修改就可以用做洁净度确认。

方法

TOC分析包括碳的氧化和生成的二氧化碳的检测。目前有许多氧化技术，包括光催化氧化、化学氧化和高温燃烧。本研究中使用的是配有自动采样器的Anatel Wide-Range TOC 分析仪。Anatel Wide-Range TOC分析仪根据ASTM 方法D4779-88 和D4839-88对TOC 进行测定。通过往样品中加磷酸把pH 值调节到2 ~ 3 来直接测量TOC。在低pH 值的情况下，存在的无机碳以二氧化碳的形式释放到载气氮气中，通过非散射红外检测器(NDIR)直接测定。样品中所有残留的碳都被视为TOC。然后，把过硫酸钠氧化剂加入样品中，在有紫外光辐射存在的条件下，残留的碳被氧化成CO2。生成的CO2的量通过NDIR测定，从而得出水中TOC 的原始含量。

对于设备洁净度的确认，共有两类TOC 取样技术。一种是用药签在设备表面直接取样。第二种方法由用高纯水（通常<500 ppb TOC）冲洗设备和收集冲洗水样品进行分析。通常，直接表面取样表明了实际表面的清洁度。该研究的目的是为了说明Anatel Wide-Range TOC 分析仪测量不锈钢表面上的多种不同的有机残留物的性能。测试的性能参数包括线性、方法检出限(MDL)、检测限(LOQ)、准确度、精度和药签法回收率。

线性

TOC分析方法应该提供被测化合物浓度和分析仪对TOC的响应之间的线性关系。对于线性，我们评价了4种不同类型的清洁剂：CIP-100（碱性），CIP-200（酸性），Alconox（乳化剂）和Triton-X 100（润湿剂）。相关系数范围是0.9787～0.9998。基于被分析的浓度，Alconox 和Triton-X 100 具有形成泡沫的趋势，这种“泡沫”现象对于TOC 测定结果的准确度有负面影响（减少了R2）。关于线性，对3 个有代表性的活性物质样品也进行了线性相关测试：赋形剂（蔗糖），抗生素（万古霉素）和内霉素。这三种化合物都表现出了良好的线性，其相关系数（R2）的范围是从0.9996～0.9998。

方法检出限和检测限

在测试中，确定方法检出限（MDL）是通过测量空白实验对TOC 的响应进行的。方法的空白实验应该包括取样瓶、药签和回收液。在本研究中，回收液是低含量TOC（<25ppb）水。这种低含量TOC水被放入10 个预先洗干净的取样瓶中。每个取样瓶中放置一个药签（Texwipe Alpha Swab TX761；切掉顶端）。溶液要充分搅拌，在分析之前可以放置1h。每个取样瓶中样品进行4 次平行测定，并将测定结果平均。之后在对求出10个值的其平均值并计算标准偏差。标准偏差与n-1自由度时的学生t系数（Student t number）相乘，在置信度为99%时测定方法检测极限。计算得出的MDL值为50ppb。LOQ值是通过MDL乘以3得到的，为150ppb。（见表1）。精度和准确度

为了说明这种TOC方法的准确度和精度，选用了一种有代表性的溶液，对碳的浓度为1000ppb，或1ppm的CIP-100连续分析了10次。选用这个浓度求这些方法参数是因为通常TOC的残留限在1ppm 左右。结果见表2。在这种TOC浓度下，精度为±1%，准确度为±5%。

药签法回收率

在药签回收实验中，选用了不锈钢板来模拟生产设备。每块板的一端掺入活性物质或清洁剂的溶液。该钢板允许在室温下完全干燥一夜。用低含量的TOC(<25ppb)水将Texwipe alpha药签TX761 润湿，不锈钢板表面可以水平或垂直的擦拭。将药签的末端切下，放入我们已经加了40mL低含量的TOC 水的取样瓶中。取样瓶被封紧，旋转搅拌，分析前可以放置1h。同等体积的每种掺入钢板的溶液都分别直接加入有40mL 低含量TOC 水的取样瓶中进行分析。不同物质的回收率见表3。表中的值是每种物质3 个独立的药签样品的平均值。药签回收率的变化范围是79.3%～95.9%。

结论

本研究表明Anatel TOC分析仪适合于测量不锈钢表面上的有机残留物，由表面残留物的回收率79%～96% 可知该仪器也是清洁度确认的可靠工具。Anatel TOC分析仪提供了低的检测限、良好的线性、精度和准确度。除了Alconox 和Triton-X 100，所有的TOC结果都是使用同一种TOC 方法得到的，使得这种TOC 技术成为一种低成本、省时间的清洁度确认方法。

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