对于中国企业，通过FDA认证，是他们的希望。然而，FDA 的法规极为严格，对于产品的生产、制造、包装、测试和存储都有着详尽的要求。如何通过FDA的审查，避免收到警告信是困扰很多国内厂商的问题。为此，本刊特邀请安捷伦科技公司国际法规适应性认证专家Ludwig Huber博士撰写了本文，以飨读者。

FDA（美国食品及药物管理局）的任务是在联邦的食物、药品、化妆品法和其它一些法律的基础上保障消费者的健康和安全。为了做到这点，FDA实行了两个基本的策略：

通过随机从产品中取样分析等检测手段来监测产品的质量。

通过对工厂的视察来评价，这包括对产品的生产、制造、包装、测试和储存等相关条件的收集和分析。

通过视察，FDA 将证实公司的程序和流程是否符合FDA 的GxP 标准，这些标准包括优良的实验室规范(GLP)、优良临床规范(GCP)和优良生产规范(GMP)。如果FDA 的检查结果表明与标准有偏差，他们会用一种特殊的形式发布检查报告。这种报告中含有数字483，所以通常被称作“483表格”或者“483 检查报告”。如果与标准的偏差太大，公司稍后可能会收到一封警告信。

在最近的几年中，很多公司因为没有符合FDA 的GxP 标准而收到了FDA 的检查报告和警告信。在这些公司中还包括了一些享誉全球的跨国公司。不仅美国的公司收到了FDA 的警告信，一些欧洲、亚洲和澳洲的公司也收到了警告信。收到警告信对于公司来说意味着财政灾难，因为新产品的批准可能被延迟，货物将会停止生产，输入到美国的药物、活性药物成分、大批材料和医学器材将会被取消。有时候警告信可能仅仅是由于个人原因，例如某些雇员应该对不符合规则负有责任。FDA将会在Internet上公开发表警告信，使消费者、竞争者和商业合作伙伴对不符合标准的公司有一个很差的印象。

遵循下面的5 步提议，得到483报告和警告信的风险将会减少到最小。

1.对FDA的GxP标准和规则了解得非常透彻，理解它的意义和内涵。就像电子记录和电子签名要符合21 CFR Part 11。

2. 通过研究483检查报告和警告信来了解别人犯过的错误。

3. 建立一套符合GxP标准的体系，从FDA的检测过程、检查报告和警告信中学习经验。

4. 制备一套如何最好的符合FDA视察的程序和方案。

5. 通过有效的处理手段，把检查报告和警告信的危害降低到最小。

这篇文章已经远远超出了教读者学习规则和标准的范围，有很多范围以外的知识，例如长达120页的GLP和GMP(2)的初级介绍，一系列关于21CFR Part 11 (3)的理解和贯彻实施的报道。参考资料4书包含了一系列FDA的标准，所以被称为预测规则。想要建立一个高质量的体系也不仅仅局限在这篇文章中，对规则和标准有深刻的理解也是建立质量保证体系的方法之一。

这篇文章的重点在第2、第4 和第5步中，其它步骤在《FDA 视察》这本书中有详细的介绍。在写这篇文章前，我们广泛地在互联网上收集资料。这篇文章中很多文献和参考资料都能在网上获取，并在文章的末尾部分给出链接。

研究检查报告和警告信

——从别人的错误中学习吸取教训FDA标准通常会使用很长一段时期。另一方面，他们并不会特别去听取一些专家的解释和检查工作以及个别检查员的意见。这就是为什么FDA 能够制定指导文件来使工业界服从其关于鉴定文章的解释，使得检查员们能够统一地确保按照所有FDA 的标准。不幸的是，对于工业界来说，指导文件在很多细节方面经常是不够充分详细的，其中包括这样的一般性陈述：“依靠产品质量的风险来执行”或者“确认度依赖于系统的复杂性”等。随着时间的变化，这类陈述又会引起很多解释上的变化。我们可以通过FDA 的检查报告和警告信来判断FDA及其检察员们目前真实的想法。

在检查期间，当检查员发现违反标准的事件，他（她）就会写一份检查报告，采用特殊的483 格式。483 格式的优点是检查后各公司可以立刻直接得到所出现的问题，并马上着手进行改进。不过存在的问题是这些报告虽然直接反映了检察员们的意见，但是并不代表FDA管理阶层的最终讨论结果。并且，也有可能一些特定的引用标准并没有经核准，因为他们可能并不符合FDA目前真实的想法。另一方面，他们也会进行一些逻辑推断，例如某些公司被扣交生产许可证，因为他们对商业伙伴和竞争对手同时提供产品，而这会对公司的声誉造成负面的影响。标准的483 格式的样本可以从参考文献6中下载。

基于发生违反标准和可能对于公众健康造成负面影响的严重程度，FDA可能会给该公司发出警告信。警告信的一个样本可以从参考文献7中下载。警告信通常会参考483 格式的检查报告并且有时会参考该公司的回应情况。警告信说明FDA认为有严重的需要调整的违背标准的事件存在。公司应该要在15 天内作出反应。如果公司没有反应或者反应不够充分，FDA会采取进一步的措施，这可能会造成新的产品生产许可证的延期耽搁，进口警告或者拒绝，产品召回，查封或者双方协调商议，公司可能会失去很多原有的政府合同等。通常，紧随着的检查会间隔一定时间安排，使得公司有时间改正错误。但是，任何收到警告信的公司都在FDA 的雷达防线上，并且会进入FDA 的“公司适应性历史”存档。有时，对这些公司会有这样的设想：公司在一方面存在严重的质量问题，那么在别的方面可能还有问题。

相比较而言，警告信更具有代表性，因为它们是经过更高层核准的。在一定程度上， 它们几乎可以看作FDA当前详细而精确的关于标准解释上的想法。警告信可以从FDA的官方网站下载( w w w . f d a . g o v ) 。网站www.fdawarninglter.com 列出了100多封关于GxP标准和确认的警告信的摘录。

下面概述了绝大多数引用的背离标准行为，都十分重要。它们是：没有手续或者手续不充分，或者手续没有被批准；没有管理审查；对于质量控制单位的责任没有明确定义或者质量控制单位没有依照正常手续；没有内在的审查；没有职员培训或者培训不够充分；制造工艺流程没有经过验证；实验室控制管理不够充分；没有设备维护和清洁或者这方面不够充分；环境保护监控不够充分；验证和分析方法不够充分；没有稳定性测试或者测试不够充分；确认和计算机系统不够完备；原始数据没有保存；没有安全保障程序或者程序不够充分；没有程序来应付突发情况或者手续没有被通过；没有矫正和预防性的行动的程序来避免类似问题再次发生；

接待FDA检查的最佳部署

有良好的质量体系和对标准的遵守并不意味着该公司不会被FDA 找麻烦。另一点也很重要，你的员工应该知道FDA 检察员认为什么是重要的，然后让他们很轻松地获取他们需要的资料。在FDA的审查中没有任何麻烦的先决条件是很好地准备好你的员工和档案。我们会给你一些建议来准备你的公司对付FDA的检查，并且如何让你的公司在检查期间处于最佳状态。

准备你的公司来接待FDA的检查FDA的检查对于你的部门、公司和员工来说十分重要。过错和失误将会造成严重的后果，所以你的部门必须很好地准备。对付FDA 检查的推荐步骤如下：1. 学习检查的过程和步骤；2.发展和实现内部的审查程序；3.发展对付FDA 检查的标准操作程序；3. 确认FDA 检查组名单；4. 确定检查来时被关注的人物；4. 准备专门的小组来接待FDA 检查。

内部审查

内部审查是任何质量体系中的关键要素。目的是评估各个行为和存在的文档是否能够满足内部和（或者）标准或者顾客需求。内部审查是准备外部检查的理想工具。内部审查应该很好地计划并且遵从一定的结构。但是，在一项进行的时候不是所有项目的各个体系都可以进行审查，这是不可能做到的。好一点的建议是建立一个安排表，让不同体系在不同时间进行审查，在一定周期内所有项目的所有体系都被检查过一遍。审查的优先权应该基于风险评估：风险越高的体系应该越早被审查。

内部审查分为三个阶段：准备阶段；操作阶段；总结、报告和继续采取措施强化效果阶段。下面依次是对于一个实验室控制系统的审查各个步骤的一些建议。准备阶段包括：建立各个审查组和首席审查员；回顾讨论预先审查的结果； 列出需要评估的领域；接触联系实验室；准备一个议程；和该部门讨论议程，达成一致意见。

操作阶段步骤有：1. 检查选定的文件，比如特殊情况的处理程序，操作工的培训步骤等。2. 会见管理人员并询问管理部门的组织结构和职责，QA/QC以及其它作用。3. 询问在高、中、低风险系统中对实验室进行分类的风险管理规程，索取一张高、低风险体系的清单并讨论其合理性。4. 巡视设备，观察工作人员并询问操作员。5.选择一个对产品质量有较大影响的分析体系。6. 了解这一体系的详细情况，计划的应用和规范。7. 如果这一体系与其它体系有关联，要求给出拓扑图表。8. 核实设备的硬件和软件是否已被合法验证。9. 询问是否已在高负荷下做过测试。10. 检查体系的安全性，尝试访问体系。11. 检查测试步骤并查看一定时间段的测试结果。12. 由测试结果反推分析方法、数据评价、操作员、原始数据，重新核查原始数据。13.检查数据的完整性。尤其查看操作工能否将在计算机上相应地熟练操作电子记录，并进而查看系统是否将变化用电子监控的方式记录下来。14. 询问当时使用的应用软件及其版本。15. 询问当前使用的软件版本与旧版本的差异，并询问操作员如何确认新版本达到预期的效果。16. 确认操作员是否已接受并掌握了规定的培训。17. 发现任何不符合FDA规定或者公司标准的事例，立刻提出意见。

总结、汇报和后续工作

这些工作包括：1. 召集所有的审查员和实验室管理人员开总结会议。2. 由主审查员概述所有的检查结果，对每个结果进行水平评定并听取实验室人员的意见。含糊不清的地方必须在此时解决。3. 主审查员写出一个报告（报告的细节必须都在1的总结中有所陈述），并将报告分发给实验室管理人员。当意见的返回需要一段时间，比如30 天时，这里就包括一个时间的计划。4. 实验室给出一个解决问题的计划并向审查员提供一份正式陈述。5.如果审查团接收此陈述，过程结束。

FDA审查的SOP

FDA审查非常重要，因此有必要建立一个标准的操作程序。程序应该包括以下方面：对所有受制于FDA审查的领域和不相关的领域制定一个清单并给出实例；各部门的职责；当审查公布和审查员到达时应该通知哪些人员；如何准备审查工作；如何实施审查工作；如何操纵审查工作；怎样回答问题；怎样处理公司的机密信息；文件怎样提供给审查员；怎样开展审查工作；怎样分配审查报告。

审查听证会

在审查之前审查听证组应从下列部门抽选人员建立：质量担保（业主，所有者）、质量控制、业务调控、IT 部、制造/ 实验室、审批组。

人员培训

公司员工也应该为FDA审查做准备。一般他们在回答审查员的提问时会紧张，尤其是公司第一次接受审查时。审查会可以对此提供一些帮助，但职工也应该受训以了解如下信息：为什么审查是必要的；审查的项目，以及不受审查的领域；审查SOP 的内容和意义；如何回答问题；什么可以交给审查员带回办事处审查，比如当审查员要求带走软件以进行特殊数据的评估时，怎样处理私人信息；什么是超出日常工作的问题，比如关系到公司方针政策的问题；公司对参观者的政策，如安全性，以及是否允许参观者拍照。如何对FDA人员实施公司的政策，例如当他们要进入要求特殊资格才可进入的地段时如何交涉；如何提供资料，电子的或者书面的；如何向管理人员汇报审查的结果以保证管理者认识到存在的任何问题。

宣布审查后

当FDA宣布审查后，应立即通知公司的管理层。公司可向FDA 咨询审查的类型、规模、重点和预期时间。下一步要做的是：协商一个日期和地点；安排审查团和审查听证组的会议室；向职工发e-mail通知审查的开展，并附常被询问的问题等重要事情的清单；从档案室等找出相关文件并检查是否齐全；如果设备方便直接将文件运送到审查团。

应该准备好的文件有：机构的图表及职责；内部审查的程序和时间表；人员的工作状况及培训记录；有效的主要规划；控制变动的程序和日志；风险评估程序和高/ 低风险体系的列表；保证系统安全和数据完整性的措施；与审查相关的项目的术语表；高风险系统的概述，规范，有效的计划书和报告；被授权操纵核心计算机系统的人员名单。

审查人员抵达时

当审查人员到达时，公司负责人员向其询问与其他参观者相同的问题，如身份证、FDA证件、姓名、单位、地址和电话号码。如果审查员由其他人员陪同，询问原因和陪同人员的职责。通报公司的业主，将审查人员护送到指定房间。确认审查的类型，如例行，还是事故型，以及审查预期持续的时间。然后可以与审查团共同拟订一个日程表。

审查过程中

在审查过程中有很多事情非常重要：合作；尽可能快的答复提出的问题和提供需要的文件；避免与审查人员就调查发生冲突；全天候陪护审查人员，使他们在指定地点内活动；记录所有的问题和答复；对提供给审查团的所有文件列一个清单；对所有审查人员要动用的文件做备份；在回答所有问题之前确保清楚地理解问题，不要做任何猜测或假设；诚实并能接受质疑；只回答被提出的问题；回答完毕后停止谈话，甚至不要试图去解释你的回答；尽量避免回答没有明确指向的问题，反问以了解问题的细节；如果你不知道答案，向审查人员明确这一点。再次强调，不要猜测。你可以暂时离开并向其他审查人员请教，或者你可以请教在场陪同的其他人；如果审查人员询问到你毫不熟悉的文件，反问他问题的含义；你可能有这份文件但是称呼方法不同；在审查过程中尽可能地整理问题。

审查结束时

核查结束后审查人员会以483格式给出一份考察结果。利用审查人员写483表的这段时间，翻阅你做的笔记看是否有遗留问题。审查团会将考察报告和483表在总结会上公布。考察报告应与审查人员一起核查，如果报告太笼统或不懂，询问详细信息或实例。记录你所有的问题和答案。对矫正措施或后续工作你可以讨论或者提出建议，但在听证会给出讨论结果之前不要做出明确决定。

后续工作

审查团离开后，与听证会讨论考察结果并评价其影响，总结审查过程中的发现。直接对应考察结果，制定出一个纠正计划书。在审查未涉及的领域里，也对考察结果的潜在影响给出评价。

483表和警告信的回执

一旦公司收到一份483审查结果或警告书，及时和正确的改善措施对减少损失极为重要。

483审查结果表的回执

一旦审查人员发现了问题，审查团会在总结会上向公司代表提交一份483表，并对其内容展开讨论。清楚地理解所有问题非常重要。公司要积极提出问题澄清误会。表中和报告中的术语应该理解。如果文本太泛泛，公司应该要求提供细节和实例。公司可以对如何更好地解决问题征集建议。如果你不同意考察报告，并认为可能由于误会或审查团信息不足造成问题，直接提出你的意见。确实有审查团修改483表的例子。你也可以提出你在审查过程中悟到的纠正问题的措施，或者讨论现有改善措施的选择。但要注意直到与审查团讨论过后再做出时间承诺。审查团会在EIR上记录你的建议。

对483的回执可以书面递呈地区主管，将复印件送交审查团。书面回执应该在2周内寄回。当你写回执时，很重要的一点是重点要放在最严重的结果上，并由此扩展全文。回执应包括纠正问题的计划书，负责人和可行的日

Huber博士于1978 年在德国卡尔斯鲁厄大学获得化学工程学博士学位。同年，加入惠普公司化学分析部（现属安捷伦科技）。从担任气相色谱应用工程师开始，Huber博士一直在惠普，后来是安捷伦科技工作，现任HPLC产品和制药行业解决方案全球产品市场经理。作为法规适应性认证和21 CFR Part 11法规认证的世界级专家，Huber博士已经发表了逾70 篇文章，出版了多部相关著作。去年11 月，Huber 博士获得了由全球领先的出版商、迄今为止最优秀的认证和适应性会议组织者－认证与技术学院（IVT）颁发的“年度最佳演讲者”奖项。在过去的一年里，他在IVT 会议上曾做过14 场演讲，足迹遍布欧洲、北美和日本。今年年初，Huber 博士来到中国，举办了题为“遵循国际制药行业法规标准”的专题演讲，受到了一致好评。

更多信息，可以登陆网站：www.ludwig-huber.com

参考文献

1. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act http://www.fda.gov/opacom/laws/fdcact/fdctoc.htm

2. L. Huber, Good Laboratory Practices and Current Good Manufacturing Practices, Agilent 5988-6197EN, 2002 www.labcompliance.com/references/2003/04-1.htm

3. L. Huber, Implementing 21CFR Part 11 - Electronic Signatures and Records in Analytical Laboratories Part 1, Biopharm 12 (11), 28-34, 1999www.labcompliance.com/references/2003/04-1.htm

4 . L . H u b e r , F D A r e g u l a t i o n s ( P r e d i c a t e R u l e s ) , 2 0 0 3www.labcompliance.com/references/2003/04-1.htm

5 . L . H u b e r , F D A I n s p e c t i o n s , L a b c o m p l i a n c e 2 0 0 3 h t t p : / /www.labcompliance.com/books/inspections

6. FDA 483 Inspectional Observation C.F. 24-36921 1998 www.labcompliance.com/references/2003/04-1.htm

7. FDA Warning letter- SJN-03-04, www.fda.gov www.labcompliance.com/references/2003/04-1.htm