图1  未被污染的玻纤滤纸（注：在电子显微镜1000x下）

高效过滤器主要用于捕集0.3μm以下的颗粒灰尘及各种悬浮物，通常作为制药企业洁净车间的末端过滤装置，提供洁净的空气。洁净室是否能达到和保持设计的洁净级别，在一定程度上与高效过滤器的性能及其安装有关。因此对洁净车间的高效过滤器进行检漏测试，确保其符合要求，是保证车间洁净环境的重要方式之一。

高效过滤器(HEPA) 主要用于捕集0.3μm以下的颗粒灰尘及各种悬浮物，通常作为制药企业洁净车间的末端过滤装置，提供洁净的空气。洁净室是否能达到和保持设计的洁净级别，在一定程度上与高效过滤器的性能及其安装有关。因此对洁净车间的高效过滤器进行检漏测试，确保其符合要求，是保证车间洁净环境的重要方式之一。

2011版GMP在无菌药品生产指南中也指出，在高效过滤器安装后应进行检漏测试，检漏测试的目的是要确认：过滤器的材料是否有破损；箱体是否有泄漏；过滤器安装是否恰当。高效过滤器出厂前一般都要经过百分百泄漏测试，但是在搬运和安装过程中难保完全无损，因此安装完毕都要做一次检漏测试，以确认过滤器无任何泄漏。另外，对于安装不当导致的微粒从边框漏进洁净室风口的情况，检漏测试也能查出，以确保边框无泄露。

图2  被油污污染的玻纤滤纸（注：在电子显微镜1000x下）

此外2011版GMP对高效过滤器的检漏，还要求采用气溶胶发尘检漏测试。气溶胶的发展经过了很多年的历程。从20世纪60年代到80年代中期，邻苯二甲酸二辛酯（DOP）就被用于80~100μg/L 的气溶胶中对HEPA过滤器的检漏测试。到20世纪80年代，气溶胶光度计进化到采用固态电子，这样一来，测试过滤器泄漏的灵敏度随之加强。随着这些更敏感和更稳定单元的应用，DOP气溶胶的发尘浓度建议值减小到20μg/L。到90年代早期，由于DOP被认为有害健康， PAO（polyaphaolefin 聚α烯烃）越来越多地替代DOP成为测试气溶胶。PAO是无危害的材料，现在已经成为过滤器测试的行业标准[1]。现在，虽然气溶胶的成分是PAO，但有时仍用“DOP测试”这个术语来指代这样的过滤器检漏测试。PAO检漏方法为：发生器在高效过滤器上游发尘PAO，上游气溶胶的浓度达到10~100μg/L，使用光度计（photometer）检测过滤器上下游气溶胶浓度来判定滤器是否有泄漏。这种方法在国内已广泛应用于药厂的高效过滤器检漏测试。

减少PAO发尘浓度

传统PAO发尘光度仪扫描泄露测试，上游PAO的浓度最少要达到10μg/L，同时，PAO为油性，会对高效过滤器造成污染，缩短过滤器的寿命。Dean Hale 也曾在2006年环境测试协会（CETA）的年度会议中指出，HEPA过滤器用PAO检漏会缩短寿命。爱美克公司在山东某制药项目中，提供了一批液槽高效过滤器。在A车间，其高效过滤器在使用8个月后就完全堵塞，然而在B车间，同一批货在相同时间安装，就完全合格。客户完全不能接受，经测试，发现堵塞的过滤器在0.42m/s时阻力已达到1000Pa，合格的高效过滤器在0.75m/s时阻力只有195Pa。经拆检，发现堵塞的过滤器的进风面完全被油性物质堵塞。与业主了解后得知，在堵塞过滤器的A车间内，曾多次进行PAO测试，同等条件下的B车间，只进行过1次PAO测试。故得出结论：PAO发尘会严重缩短过滤器的寿命。

图3  被灰尘污染的玻纤滤纸（注：在电子显微镜1000x下）

目前，在美国出现了一种替代的PAO检漏方法。这种替代方法可以减少PAO发尘浓度的问题，这些问题都与玻纤滤纸过滤器测试期间的PAO有关。测试使用超低浓度PAO气溶胶(< 0.3μg/L，0.3μm)，有利于减轻过滤器的PAO负担。同时,超低浓度PAO检漏方法经验证比现行PAO过滤器标准测试方法更灵敏。为了减少PAO气溶胶的不良影响，同时为玻纤滤纸HEPA过滤器检漏测试提供后续步骤，将离散颗粒计数器与超低浓度PAO或者微球体气溶胶共同使用。

这种玻纤过滤器检漏的替代性方法的工程研究，是在 Baxter Bio-Science Thousand Oaks（百特医疗）执行的。这项研究是用一台610mm×1220mm水平层流罩（UFH）进行操作，使用的H13的HEPA过滤器，额定风速为630m3/H，效率为99.95%@MPPS。H14过滤器普遍适用于欧洲的制药业，可与在美国使用的效率为99.99%@0.3μm的过滤器相提并论[2]。

图4  设备示意图

研究前先测试了UFH的风速，查看是否泄露以及层流性。HEPA过滤器每行有6个漏点，平行的2条线上有12个漏点，每个漏点的水平距离是12.5cm，垂直方向到平面中心的距离是10cm。这些漏点是由外径0.03cm的30量规的注射针形成的。使用的设备和材料为：Lighthouse DPC粒子计数器 Solair 3100；Airgo公司的便携式气溶胶发生器XMG；TEC的便携式自给式气溶胶发生器AG-E1；聚α-烯烃(PAO) CAS# 68649-12-7；配H13 HEPA过滤器的水平层流罩SHC-4AX； Milholland气溶胶稀释器450AD NIST；Milholland 0.32浓度微球体；超声光波加湿器/ 气溶胶发生器696。

严格的检测标准

PAO气溶胶是由带Laskin喷嘴自给式气溶胶发生器产生的，HEPA过滤器上游的气溶胶浓度由气溶胶光度计测定。当采用超低浓度PAO测试方法时，粒子计数器DPC也可检测过滤器上的PAO浓度。替代性的测试方法是使用DPC和超低浓度的PAO（浓度≤0.3μg/L），测试时用DPC和≥6.3×108的0.3μm PAO颗粒。上游气溶胶的均匀性是一个很重要的变量。通过在过滤器箱体上游安装一个不锈钢的取样口来完成上游气溶胶浓度的采样。安装取样口时插入气溶胶采样管，使得气溶胶采样可以沿过滤器中线上任何一点，在所有缺损位置的10cm处进行。在上游PAO气溶胶的采样，采样浓度变化小于1%，低于ISO 14644-3中规定的±15%的极限偏差。

扫描时采样头距滤器面约2.54cm，扫描速度不超过5cm/s。扫描按直线来回往复地进行，线条间应重叠。检测过程中，若在下游测试到粒子数大于下游0.3μm粒子的平均值（下游0.3μm粒子的平均值=泄露率×上游粒子浓度）。表明有泄漏。泄漏处经用硅胶堵漏或紧固以后再进行扫描巡检。若HEPA在检测过程中，所有点的泄漏率（％）都不超过0.01％，则判该HEPA合格；若有一处超过0.01％，则判为不合格，并将该点标记出来，需修补或更换。高效过滤器滤料泄漏处允许用专用胶水修补，但是单个泄漏处的面积不能大于总面积的1％，全部泄漏处的面积不能大于总面积的5％，否则必须更换。

高效过滤器的渗漏率能精确地用粒子计数器和PAO浓度≤0.3μg/L，≥0.3μm/m3来测得过滤器的泄漏。同时，用低于传统PAO测试浓度三十分之一的PAO测试，能大大增加过滤器的寿命。

【参考文献】

[1] Jim Meek, Dan Milholland, and Laszlo Litauszki.Alternative methods for HEPA filter leak detection[J], PHARMACEUTICAL ENGINEERING, 2011,31(2).

[2] Eugene Bryan, Bill Kitch, Jim Meek, Dan Milholland, and Nathaniel Nance.Alternative test methodology for in-situ testing of ePTFE HPEA filters for Pharmaceutical applications[J], PHARMACEUTICAL ENGINEERING, 2011,31(6).