随着自然资源的日益紧缺，发展资源节约型生产技术是实现可持续发展的不二之选，特别是对于资源消耗型的制药和化学工业，“绿色”型生产技术已经成为了未来的发展方向。哪些技术是“绿色”型生产技术？他们将为制药和化学工业带来哪些变革？“绿色”型技术在应用中还有哪些需要改进的问题？您可以在FuMaChem研讨会上找到答案。

2012年3月1日，“化学和制药工业未来生产技术国际研讨会”在上海召开。本次研讨会由德国拜耳技术服务公司和德国多特蒙德技术大学主办，德国联邦政府教育与研究部提供赞助。在为期2天的会议上，来自国内外知名大学和跨国公司的专家学者介绍了流动化学技术的最新进展，吸引了约100位来自科研机构和国际知名企业的专家技术人员参与，共同探讨面向未来的生产技术。

资源的挑战

随着人口的不断增长和日益增加的经济财富，自然资源短缺已经成为了全球性问题。从2000到2030年，预计全球资源的使用量将翻一番。如何提高资源的利用率，实现可持续发展？本次会议的发起人，来自德国拜耳技术服务公司的Jürgen Karthaus博士在会议的开场指出，发展资源节约型技术是解决资源短缺问题的关键。这也是Fumachem 国际研讨会举办的目的和意义。“Fumachem是以“绿色生产技术” 为主题的活动，旨在世界范围内推广德国的资源节约型生产技术。”Jürgen Karthaus博士在发言中介绍道。

微环形齿轮泵的齿轮

Jürgen Karthaus博士提到的资源节约型生产技术包括三大类：创新的生产工艺（化工、生物工艺）、分析工具与方法学（能源管理、一体化管理）以及模块化和标准的工艺装置。他希望能够通过Fumachem为全球性的可持续发展目标作出贡献。“制药与特殊化学品工业未来的生产将更强调资源的利用效率，企业希望缩短产品的问世时间，降低开发和运营成本，提高工艺的鲁棒性与稳定性，增加生产的灵活性。这要求工艺开发商能够设计整体强化的工艺，将效率与可放大性引入多目标、多产品的生产设施，将工艺开发的风险转移到初始阶段，开发模块化与标准化的工艺装置，提高产品质量。”

未来工厂的雏形

Jürgen Karthaus博士在演讲中提出了化学和制药工业对未来生产技术的要求。那么未来工厂会是什么样子呢？德国INVITE公司总经理Thomas Bieringer博士介绍了面向未来的F3工厂：“F3工厂代表着快速、灵活和未来，目标是通过标准化和模块化的生产，提高生产灵活性，缩短产品面市时间，降低开发与生产成本。” F3项目由欧盟提供资助，在包括拜耳、嬴创、巴斯夫、罗地亚、多特蒙德技术大学等25个成员组成的联盟中，共同开发新的，连续化、模块化的化工技术。INVITE公司是非营利性研究机构，是新技术研发、展示、交流与合作的平台。

基于连续、模块化工艺的过程强化，F3工厂将实现技术、生态和经济的三方面效益。Jürgen Karthaus博士希望通过所有成员的共同努力，启动化工与制药工业生产模式的转变。“过程强化的反应路线为化工生产打开了新的窗口，重新设计的模块化连续化工工艺使混合、传热速率和传质速率都实现了最大化。并且能够提高装置的安全性和生产的灵活性，实现更高的资源效率，更少的原料消耗与副产品。把风险转移到设计的初始阶段，设计与工程成本最大可节约30%，投资最大可节约40%，运营成本最大可节约45%。”

F3工厂与传统工厂最大的区别在于以装置的数量增加代替尺寸放大。该技术在何种应用中将最为有利是F3工厂联盟需要思考的关键问题。目前来看，F3工厂更适合于中小型的生产规模。目前，在位于勒沃库森的INVITE中心，已经成功完成了Bayer F3工厂集装箱的制造，并进行了工艺的展示。

面向未来的工艺技术

流动化学与微反应技术

建设未来工厂，需要以流动化学和微反应技术等未来型工艺为基础。拜耳技术服务公司过程和流动化学技术中心经理Sigurd Buchholz博士认为，优化的未来工艺需要能对化工产品工艺的整个价值链进行分析与优化的整体方法。在过去的几年中，拜耳技术服务大约考察了100个不同的反应，总结出适合于流动化学和微反应技术的反应特征，包括：强放热或吸热反应、快速反应、安全性和选择性差的反应、有毒和危险性物质参与的反应等。

Sigurd Buchholz博士通过一系列应用的实例，进一步介绍了流动化学与微反应技术的优势。在H2O2氧化的应用中，工艺要求针对硫醚氧化的强放热性，改善工艺安全性，并提高产品的选择性。通过微反应技术，产品收率提高8%，时空收率增加70倍，并可直接转移至小规模生产。在有机金属化学的应用中，反应的安全性显著提高，选择性得到明显改善。新工艺窗口的采用可在更小的反应器内实现更高效的工艺步骤以及更高的产品收率。针对从原料药到材料的众多反应，其总体产量得到明显提升。中间体原位反应的新工艺路线，更好的热响应以及控制精度使得产品收率得到显著增加。

拜耳技术服务-埃尔菲尔德微技术公司（Bayer-Ehrfeld）的Carmine Raffa博士重点介绍了模块化的微反应技术从实验室到生产的放大策略。微反应器的表面积/体积比可达4000~20000，使其可以实现快速混合（无返混），快速热交换（无热点）和确定的停留时间。目前，微反应技术不仅应用于实验室的新产品研发，在规模性的生产中也得到了很好的应用，譬如：用于药物中间体开发和生产的Lonza FlowPlate，用于工艺开发和小规模生产的模块化微反应系统 MMRS，用于精细和特种化学品生产的Miprowa反应器。Lonza FlowPlate微反应器专为制药而设计，可以实现200~600mL/min的商业化生产。采用从实验室到生产放大的策略可以加速工艺开发并降低风险。

中国的研究进展

流动化学和微反应技术在中国的发展情况如何呢？清华大学化工系主任骆广生教授在发言中介绍了多相微尺度流动技术在中国的研究进展。“多相微尺度流动可以应用于很多领域，例如材料制备和过程强化。目前，已经有国产化装置利用微技术应用于实际生产。” 骆广生教授介绍说。他们的研究结果显示，多相微尺度流动通常受系统的物理特性，操作条件和微型装置的几何特征影响。通过微装置可以形成尺寸为几微米到几毫米的微气泡和微液滴，气泡和液滴的尺寸可以准确控制。

模块化工艺设计

来自多特蒙德技术大学的Norbert Kockmann教授介绍了工艺研究和医药化工产品生产中的模块化设备：“目前的工艺开发方式是不同的部门对应不同的阶段，无法满足工业企业对灵活性、可靠性和缩短市场化时间的要求，模块化工艺设计可以很好的解决这一问题。”

模块化工艺设计适合连续工艺，可以应用于实验室的工艺开发，并实现快速的工艺转化。Norbert Kockmann教授在演讲中介绍了模块化工艺的最新研究进展，并列举了多个应用于制药和化学工业的模块化工艺的实例，包括Lonza的烟酸工艺、Foster-Wheeler的连续流制药工艺和Lonza Flowplate反应器等。

其中Lonza的烟酸工艺自1972年就开始在瑞士的专用工厂应用，目前年产能为50mt/d，实现了从进料到包装的连续化工艺。Foster-Wheeler的连续流制药工艺使用微反应器、静态混合器和振荡流单元保持工艺的流动，避免了固体分离步骤，如结晶、 过滤、离心和干燥等。实现了从批次到连续生产中的时间压缩，反应过程几乎无滞留，能量要求降低，中间体选择性更高，公用工程消耗少。

辅助设备同样重要

如何使流动化学工艺和微反应技术的效果实现最大化？辅助设备同样非常重要，譬如自动化系统和齿轮泵。德国HiTec Zang公司总经理Werner Zang博士为与会听众介绍了微结构反应器中多变量实验的全自动化执行。实验室自动化控制可以实现无人操作和自动化的数据计算，加速工艺和产品的开发过程，实现高度的可重复性，加强实验的可靠性和安全性，提高产品质量并节省成本。HiTec Zang公司可提供的实验装置自动化系统包括：LabBox过程接口、带EasyBatch的LabVision软件、AuotSam自动取样器以及相关的仪表元件。

在微反应器中，需要无脉动的介质输送，微型环形齿轮泵可以很好的解决这一问题。德国HNP微系统公司的Thomas Weisener博士介绍了微型环形齿轮泵在流体化学中的应用。微型环形齿轮泵适用于体积微小或者流速快，计量精度高的场合。HNP微系统公司的紧凑小型泵可精确分配和计量润滑或非润滑液体，几乎无脉动。HNP微系统公司可提供微环形齿轮泵的安装调试服务和完整体系的射流布局的优化。

应用中的检验

拥有诸多优点的流动化学和微反应技术，在实际应用中的效果如何呢？来自朗盛、拜耳技术工程和合众思创公司的用户分享了他们的应用经验。

微反应器应用于实验

朗盛（无锡）化工有限公司主要利用微反应器进行皮革化工助剂合成方面的实验。实验工艺包括磺化反应、中和反应和分散乳化3步。微反应器来自于Bayer-Ehrfeld公司，包括40余种不同的混合器，反应器，传感器，热交换器等。公司研究与开发部经理李靖女士认为微反应器对于一些合成实验的确是一个非常好的工具，“利用微反应技术有利于热量传递和物质传送，可以达到更快更强的混合效果并可缩短反应和停留时间。模块化的微反应器容易搭建和拆装，化学品使用量大大降低，有利环保，并且经济，在安全方面也表现很好。”同时，她也对微反应技术的改进提出了建议：微反应器对使用粘度很高的物料的反应不适合，未来是否能解决这个问题？为了准确测定反应温度，建议微反应器模块内部要设计一小型温度探头。

对于李靖女士的建议，Bayer-Ehrfeld的Carmine Raffa博士表示，朗盛公司使用的是第一代微反应器，目前新一代微反应器已经能够解决高粘度物料的问题，建议朗盛公司试用。他进一步强调了微反应器使用中的优点，“在一些常规利用合成方法在控制方面有困难的反应中，微反应器体现出更多的优势，在低温下可以在较短的时间进行反应，副反应少，操作简单，容易控制。”

从实验室到工业放大

厦门合众思创生物工程有限公司利用Bayer-Ehrfeld微反应器合成生物医用纳米羟基磷灰石晶体颗粒。据公司总经理关涛介绍，该生产工艺要求生产过程稳定，产品具有一致性以及品质的可重复性。“利用微反应器强化了传质过程，使混合更加均匀，可以精确控制反应的量和速度，保证了产物的可重复性和一致性，缩短了工艺开发的周期。”关涛介绍说。

目前，合众思创正在进行中试装置的建设。产能计划通过数量放大实现，不做几何放大。关涛希望实验室结果能够快速转化到生产装置。Bayer-Ehrfeld的Carmine Raffa博士向他介绍了可用于更大产能的新一代微反应器。

来自工程公司的解决方案

拜耳技术工程（上海）有限公司（BTES）的刘涛博士介绍了微反应技术在BTES产品和工艺创新中的应用，包括在纳米材料和精细化学品合成领域的优势。在合成纳米材料方面，与传统间歇式工艺相比，微反应工艺可实现时间和温度的精确控制，具有快速混合、快速响应、易于放大、生产成本低、质量好、重复性高等特点。相比于传统间歇工艺，微反应技术在合成精细化学品时可以精确控制时间和温度，实现连续化自动化生产，物料停留时间短，反应体积小，响应快，操作安全，容易放大。对于有毒和高危险性反应体现出很高的安全性，例如现场生产重氮甲烷和有机锂的反应。作为业内领先的工程公司，BTES在微反应技术的应用领域建立了很强的实力，能够为本地客户提供定制服务。包括：可行性测试、模块（和集成的系统）供应、售前售后服务和工艺开发。

来自听众的声音

本次会议吸引了约100位来自企业、科研机构和高校的听众。他们都带着期望来到本次会议：来自厦门大学的冯祖德教授表示，希望通过本次会议了解微反应技术的进展和应用，利用微反应器进行生物材料的研发。来自中国医学科学院药物研究所童元峰先生表示，希望通过会议了解国外的技术进展，以便更好地利用微反应器进行药物的研发。

为了让听众能够更好地理解演讲内容，会议在每个演讲结束后都设有听众问答的环节，提问非常踊跃，现场气氛异常热烈。这也反映出业界对流动化学和微反应技术的浓厚兴趣。听众关心的问题包括：流动化学和微反应技术的应用领域，在工业生产中可实现的规模，多相反应体系在微反应器中的应用，微反应技术的投资成本，微反应技术在使用维护中的三废和除垢等问题。演讲者对这些问题都进行了讨论和回答。

结语

在会议即将结束的时刻，来自BTES的技术开发总监Hans-Joachim Leimkuehler博士对为期两天的会议进行了简短的总结。他认为微反应技术将成为未来化工生产的一个趋势，如何顺利的实现微反应技术从实验室到工业生产的放大，以及微反应技术适用于哪些应用，是需要业界进一步研究和讨论的问题。