药物有效成分如何准确地到达它应发挥作用的地方？熔融挤压技术给出了答案

功能性聚合物不但能够确定释放药物有效成分的时间和地点，还能够完成很多其他任务。而新的“熔融挤压技术”将明显地改善难溶药物有效成分的生物利用度，从而设计出合适的功能性聚合物并发挥出更大作用。

功能性聚合物能够在胃肠道中恰当的地点，并按照恰当的时间逐步释放出酸碱度合适的药物有效成分。但它不仅仅能够确定释放药物有效成分的时间和地点，还能够完成很多其他任务。作为药片的表面涂层，它能改变药片的味道和口感，这对于儿童服用的药物来讲是最大的好处，同时也保证了药物有效成分完好无损地到达发挥药效的地点；另外，功能性聚合物还能够防止药物受潮，或者防止被胃酸损毁，加速使药物到达大肠或者小肠的治疗部位。Evonik公司研发中心在德国、印度、中国、日本和美国的科学工作者齐心合力研发新的功能性聚合物材料——Eudragit功能性聚合物。

生物利用度决定API的效力

药物的生物利用度表示的是：服药后药物有效成分在血液中的吸收程度。这是一个重要的治疗参数和治疗控制变量；也就是表示这种药物到底多么有效。一般来讲，药物有效成分越容易溶解、越容易被(胃肠道、粘膜、皮肤等等)细胞所吸收，药物的生物利用度就越高。

按照生物医药产品分类方法（BCS），可以根据溶解性和细胞通透性（渗透性）的不同分成4个等级。目前市场中40％的药品具有溶解性不好的问题。而在新研发的药品中溶解性不好的比例高达95％。在工业化使用的计算机药物筛选方法中，主要是针对亲脂性药物的筛选研发，因为这类药物在患处有着很好互动作用。但是，越亲脂就越不容易在胃肠道的水性介质中溶解。

现在，德国医药市场中生物制剂的销售收入占总收入的16％左右，每年德国医药市场推出的新药中生物制剂占15％~25％。它们大多数都不是口服药，而是通过静脉注射给药。若采用口服施药，也就是从嘴、胃、肠施药，则大多时候会在胃肠道中即被消化，从而药物失去活性，变得难以吸收。Evonik公司成功研发的新型模块化药物成形系统实现了中小批量的生物制剂采取口服施药。

图1 非洛地平的生物利用度：非洛地平是一种治疗高血压的药物。纯的药物有效成分（白色圆圈）不同于熔融挤压处理的药物有效成分（灰色圆圈），在血浆中查不出来

熔融挤压技术改善药物溶解性

固体药物的溶解性和溶解速度与许多物理和化学因素有关，并可利用恰当的盖伦氏制剂公式进行改善。例如通过研磨达到微米级和纳米级的颗粒（微粉化），便扩大了药物有效成分的表面积，从而改善了它们的溶解速度。有些药物的有效成分很难浸润，因此并不会改善它们的溶解速度。药物有效成分的结晶状态对溶解性也有一定的影响。例如：无定形颗粒的一般都比结晶体颗粒的溶解性要好，但无定形的药物有效成分太差。它有重新结晶的趋势，也就是说向着热动力学稳定的方向变化。一些药物的有效成分可通过络合反应提高溶解性，例如添加环糊精，而另一些则需要乳化剂。

Enovik公司的科技工作者成功研发了熔融挤压技术，制成含有药物有效成分（弥散）溶液的Eudragit可逆溶解性聚合物。在这种药物的生产过程中，首先是利用双螺旋挤出机将聚合物成分熔化，并均匀混合辅助成分和药物有效成分形成溶液。溶液在压力下经挤出嘴挤出，形成固化的长条形溶剂条，成为胶囊、药膜或者最终片剂的原材料。在溶液固化之后，药物有效成分按照分子的形式均匀地以固溶体及弥散形式分布在药用聚合物中。通过氢键结合，使得这种均匀溶液变得更加稳定，避免了它们的再结晶。只有当这种药用聚合物在胃肠道中融化时，才释放出其所包含的药物有效成分，而且是分子级的药物有效成分。药物有效成分的分子可以直接水合、吸收，无需像结晶体药物有效成分那样需先施加一定的能量来解除结晶状的药物有效成分。

这种熔融挤压技术也可以用于对温度非常敏感的药物有效成分，在必要时可以通过合适的温度控制明显地降低熔融挤压时的温度，因为它处在熔融挤压溶液中的时间很短。

图2 固溶体能够明显地改进药物有效成分的溶解性能。利用聚丙烯酸树脂（Eudragit）作为药物有效成分的载体使其能够以结晶体（左图）、无定形颗粒（中图）或者弥散分子（右图）的形式溶解到药用聚合物中

设计合适的药用聚合物

根据药物有效成分和释放方式的不同，需要设计药用聚合物也不同。什么样的药用聚合物适用于哪些药物有效成分都可以利用计算机辅助设计系统MemFis来进行检查核实。该系统可以计算药物有效成分的溶解参数，并把这些参数与许多已知的药用聚合物溶解参数进行对比。利用MemFis系统还可以减少药品试制的次数，因为药用聚合物中药物有效成分的化合物在可混合性和稳定性方面的一致性概率很高。由Evonik公司成功研发的这一系统保障了若系统不稳定时，药用聚合物中的药物有效成分不会溶解出来，而是快速地结晶。

这一系统化的预测模式能够帮助用户快速地筛选合适的药用聚合物，节约时间、资金和原材料，尤其是在可供试验的原材料很少的时候。这一点对于此技术的使用者来讲是很有价值的，这使他们能够制定以目标为主导的试验计划，也有可能省略耗时并多次反复的尝试。在得到合适的药用聚合物模型建议之后，则可按照药典的规定对药物有效成分地释放进行标准体外试验，并利用缓冲液和液相色谱法进行改进和优化。

小结

熔融挤压技术不仅在新药品的研发中，而且在市场现有药品的改进中有着诱人的前景。新的专利保护技术使用户能够实现使用更少的生物药物有效成分达到相同生物利用度。除了熔融挤压技术以外还有其他许多新技术，例如MDD模块化药物输送系统，它也能明显地提高药物有效成分的渗透性。因此，在施药时就有可能采用口服来代替注射了。