美国食品与药物管理局以患者安全为指导原则，以在早期消除风险而非等到药品的验证和生产、或者甚至是产品召回时才采取措施为目标，于2001年8月发布了“21世纪制药行业的CGMP(药品生产质量管理规范)： 基于风险防范的方法”。 此针对制药行业所采取的基于风险防范的方法，不仅得到了许多监管机构的认可，也符合行业遵守的规定。在中国最明显的例证是，2010年中国国家食品药品监督管理局发布的药品生产质量管理规范中风险管理是质量管理章节的重要部分，原文第13条到第15条着重强调质量风险管理的内容，称质量风险管理是通过使用基于风险防范的方法或审查的方法进行的包含质量风险评估、控制、沟通和检查的系统化流程;应该使用科学知识和经验来评估质量风险以确保产品的质量、方案、计划、形式和文件都与质量风险管理流程的风险级别相一致。 这一做法使中国站在了生物制药行业风险管理的前端，彰显出中国致力于成为制药行业世界领先高品质供应商的决心。

制药行业基于风险防范的方法是指所有相关方在任何时候都应了解并评估以下三大要素以保障患者安全：产品、生产工艺和设备。

设备虽然只是三者之中的一部分，但却起着非常重要的作用;最先进的设备设计会通过推动特定工艺的发展对其他两者(产品和生产)产生影响，设备的设计也可以确保药物产品的质量。同时，安全取决于所有因素，三个因素之间相辅相成，缺一不可。

作为世界领先的生物制药行业解决方案和专业设备组件的供应商，阿法拉伐已经在此行业辛勤耕耘了125年之久，清楚的知道改变药物产品质量的因素——质量问题，不仅会降低患者安全度同时也会导致成本投入增加。

•微生物或细菌：对于含水分的药物尤为关键，其细菌滋生非常快速。

•制药产品：特别是对于多品种生产装置来说，存在交叉污染风险：新批次产品污染风险与旧批次产品残渣相互影响。

•清洁剂：未能彻底清除的清洁剂会污染药品。

•产品接触面：非常重要(但有时却被忽略)的是任何与药品接触的材料不得为反应性、析出性或吸附性材料。

•气载微粒与粉尘：与生产过程相比，周围环境含有更多的细菌与粉尘颗粒。

•用于操作过程中的物质：如润滑油、润滑脂以及冷却介质或加热介质，极容易导致药物污染。

因此，阿法拉伐就如何通过生物制药行业设备设计来增强患者安全列出了一份实用的解决方案清单，并列出了选择正确设备所要考虑的重要因素。

考虑因素1：清洁性

介绍两种基本的清洁性概念

两个基本概念是清洁性的基础，它们是：由Sinner博士于1960年提出的TACT周期，以及“你无法清洁你接触不到的东西”的基本规则。”

TACT周期展示了清洗在设备表面所产生的影响。 时间、作用力、化学品和温度等参数都对清洗效果产生一定的影响。 TACT周期显示时间和至少另外一种参数对从表面清洗残渣产生一定的影响。 如果其中一种参数增加，另外一种则可能减少。

从成本的角度来看，在此应注意到的是，时间、化学品和温度也会增加清洗成本，作用力参数最好在对需清洗设备进行设计时就构建好，从而来代替需要减少时间、化学品和温度参数的方法，随之减少清洗成本。

清洁性的另一基本概念：你无法清洁你接触不到的东西。以洗手为例：如果双手浸入清洁液中但双手掌紧贴在一起，清洁液就不能到达手掌，因此也无法将其清洗干净。

阿法拉伐已经提出评估生物制药行业设备的注意事项。

死角、气穴和 狭缝

死角、气穴和狭缝都是清洗工艺参数尤其是剪切力在表面的某些区域受到限制的例证。

清除死角底部的残渣非常困难。原因是死角形成的时间越长，湍流和剪切力到达其底部的力量就越微弱。这意味着通过行动尤其无法接触到死角底部的残渣，通过化学品和温度的方法也同样无能为力。

气穴的情况更为糟糕。气穴是在空气无法排空的区域产生。当这种情况发生时，清洁液将无法到达气穴顶部，因此此处的表面根本不可能被清洗干净。

或许设备设计中最常见的隐患是狭缝问题。如果对狭缝和死角的L/D测量值进行比较，我们会发现狭缝的L/D测量值往往可以达到100。请记住死角清洗的指导原则，建议0死角或者最坏的情况下L/D的最大测量值不得超过2或3。如此以来就不难理解在制药行业的卫生系统或设备中根本不允许狭缝出现的原因了。我们也看到过很多这种案例，制药公司使用有狭缝的设备或系统进行生产，进而产生一系列药物产品、清洁剂和钝化剂清洁的渗漏问题;这些物质通过清洗和漂洗根本无法去除。强烈化学品的渗漏不仅带来对药物的污染问题，还直接导致不合格产品批次的产生。更糟糕的情况是，被污染的产品被出售给患者，因患者的中毒而引起更为严重的问题。

为了保障患者的安全，必须采取预防措施避免设备中狭缝的出现。进一步需要注意的一点是，这些设计缺陷被避免的同时，药物生产商也会在清洗液和清洗时间上获得成本的节约，从而使其以较低的成本生产出更加安全的产品成为可能。

周转速度

高剪切力，或周转速度，是清洁工艺中非常重要的参数。 如果作用力增加，化学品、温度和时间参数可以被减少，而获得同样的清洁效果。 然而，保证周转速度足以接触到所有产品的表面非常关键。

表面

设备表面也会对清洁性产生影响。在选择设备表面之前，应首先考虑将要在设备上操作的产品的类型，处理粘性产品要特别注意。电解抛光表面比机器抛光表面要易于清洗;Ra值低的平滑表面比Ra值高的粗糙表面要易于清洗。

可排尽性

可排尽性对清洁性有着间接影响。

如果清洁过的设备没有完全干燥，细菌就会在设备的潮湿区域滋生。细菌的生长需要水分，如果设备没有完全变干，细菌就会得以大量繁殖，也会在储存、清洁和操作的过程中对系统产生污染。因此，在清洗和操作之间需要储存时间的批量处理的过程中，或者在需要蒸发工艺的系统中，非常有必要精心设计生产系统并选择可排尽性良好的设备。

考虑因素2：无菌设计

周围空气中含有无以计数可能污染系统和产品的物质和细菌。 对于并非在清洁室内安装的系统和具有高无菌要求的药物产品，这种情况格外需要注意。这就是为什么保障系统的无菌设计是确保产品质量的一个关键因素。

无菌设计应该将产品完全密封，使其不得接触外界环境。例如，槽罐。无菌解决方案的槽罐出口阀应采用隔膜型阀门以确保阀门一直密封，隔绝外界环境。

槽罐一般都会配有搅拌器——一般情况下为用于无菌系统的磁力搅拌器，此磁力搅拌器没有轴和其他连接外界环境和槽罐内部的设备。

考虑因素3：设备材料

GMP规定以下内容：

“设备的设计应确保接触成分、处理中的材料或药物产品的表面不具有反应性、析出性或吸附性来改变药物产品超出官方或其他广泛认可的安全性、特性、药效、质量或纯度要求。”

设备材料是影响产品质量的另外一个重要因素。当大多数人在设备选材考虑这一因素时，经常会忽略的是,来自这些设备材料的添加物或研磨颗粒会有进入药物的风险. 考虑设备运行中的所有介质就尤为重要，包括药物产品、清洁剂、钝化剂、以及可能用到的蒸汽或消毒剂,这些都会通过降解或腐蚀而对设备材料造成影响。

在设备选材时，不仅要选择合适的钢种，还要调查材料表面、合成橡胶、添加剂、磨损颗粒与锈蚀中所存在的潜在性污染风险。

这一点对于添加剂尤为重要。然而不幸的是，在设备的生产中，一般都很少考虑可能会用到的添加剂的问题，如润滑脂或增滑剂。应考虑所有可能需要的添加剂：添加剂是否是有毒的，是否会引起中毒?设备表面是否有残留的添加剂?如果有，又如何将其从设备表面去除。

考虑因素4：防混设计

在防止清洁液、操作材料或其他物质与药物接触方面，防混解决方案有着重要的作用。例如清洁介质，清洁介质应该双层密封，以将其与生产工艺隔离开来，并在最大程度上减少CIP系统的直接污染。 如果第一层密封被破坏，不应造成清洁介质直接与药品接触的情况。应该有第二层密封来防止污染并且最好可以进行密闭性检查。 如今，越来越多的CIP系统与生产工艺直接连接。这就意味着CIP系统与药物生产工艺之间的阀门在防止混合方面起着重要的作用，也因此被称为防混阀。如果两层密封中有一层漏水，排水通道会将渗漏的液体通过阀门排出，并发出警告：两层密封层中出现渗漏情况。

药品也必须防止受润滑油、加热介质或制冷介质或其他与其接触的物质的污染。

考虑因素5：性能稳定

药品生产质量管理规范的定义如下：

“GMP是质量保证的一部分，它保障了(药物)产品的生产和控制一贯符合适用其预期目的的质量标准。”

在 ICH Q8中有如下表述：

“制药开发的目的在于设计优质产品及其生产工艺以确保产品稳定的预期性能。”设计时就应考虑到产品质量的要求。

显而易见的是，如果生产药品的工艺不稳定，那么生产出来的药品的质量也不稳定。为了确保药品生产的稳定性，应确保并理解以下三点：

•验证系统只有在以其接受验证时的方式运转的情况下才有效的。

•当系统完全清洁并维护得当才可通过验证，因此所有系统及其设备需要清洗和维护。清洁程序确保设备在被污染后被清洗干净，维护程序则确保设备在合适的时间维护得当，从而保证设备始终如新的运行或运转。

•在每一轮维修结束后，应执行变更控制程序并应进行再验证。

在维修期间，有可能需要拆卸并组装设备。 需要更换易损零件。 所有这些操作，如果操作不当，都可能会影响设备的运行。因此，在选择设备时，调查设备的质量或结实性是非常重要的。设备越结实就越能保持在维修前的稳定运行。

因素6：设备文件材料

在确保产品质量和安全方面，设备文件材料有着不可忽视的作用。为了促进设备的采购程序，阿法拉伐制定了一份设备文件核对表：

•包含图纸或零件规格的设计文件以确保获得正确的备用零件。

•能够证明材料符合规范以及备件更换的材料证明与表面光洁度证书。

•生产程序文件以确保设备和备用零件在生产过程中没有被污染。

•安装、操作以及维护手册。

• 供应商用来确保设备稳定性的质量程序文件。

•证明设备满足规范要求的性能测试证书。

•其标准已经用于不同测试和规范的设备规格书。

因素7：成本

设计正确的系统及其设备不仅能够确保患者安全也能够最大程度地减少生产成本。生产越经济有效，就越能在减少污染风险方面给予更多的投资空间。

上述七大步骤形成良性循环。

在实施阿法拉伐提出的减少设备风险的因素的同时也可能会进一步减少生产成本。 举例如下：

•如果提供正确文件和正确的设备质量，安装、认证和验证将会更容易、更快速、更便宜。

•操作稳定、安全且易于清洗的设备可以最大程度减少不合格产品的批次。

•安全且易于清洗的设备能够很大程度地减少清洗成本和时间。

•易于使用和维护的优质设备，维护间隔时间长，且维护更快更安全。

•提供正确文件的设备可以确保控制程序的安全变更，许多情况下，在使用和维护后都不需要重新验证或重新认证。

产品开发和生产工艺的设计过程中采用ICH Q8指南，可以在增加患者安全性的同时降低生产成本。

阿法拉伐在设备设计和生产方面有着长达125年多的丰富经验。 基于我们的丰富经验，我们已经开发出满足各个方面要求的众多产品组合。阿法拉伐生物制药产品组合是为要求严格的制药行业而特别设计。生物制药产品包括：分离与过滤系统、板式反应器、罐用设备、换热器、泵、阀门以及管道与管件。

编者说明

阿法拉伐集团 是全球领先的专业提供与热交换、分离和流体处理有关的技术、产品和解决方案的公司。

公司提供的设备、系统和服务都是致力于帮助提高和优化客户的工艺流程和设备性能的。公司的解决方案能帮助从事食品饮料、石化、制药、淀粉、糖和乙醇等领域的企业进行产品的加热、降温、分离和运输。

阿法拉伐的产品还被广泛应用于发电厂、远洋船舶、机械工程业、采矿业、污水处理行业以及暖通空调设备等。

阿法拉伐是一家全球性的公司，它在100多个国家有分支机构，能在全球范围内支持和服务客户，并帮助它们成功。