图1  用于更大体积合成的Synthos 3000比例放大的转子设备

近年来，样品制备中已经开始应用微波技术，而在化合物的合成中也日益显示出微波技术的优点，本文介绍了制药领域适度反应条件下进行微波合成的方法。

20多年来，微波合成技术业已广泛应用于化学合成实验室中，起初对于这一技术仅有科学上的兴趣，而随着微波仪器的不断向前发展，才逐渐地受到制药工业化学家的关注。随着这一技术接受程度的日益增加，方法开发和大规模合成成为应用的中心。因研发过程中同一工艺用得越多，整个流程就越受益，若能在公斤级实验室引入微波合成技术，更具有着重要的意义。至于如何将微波化学用于制药企业，则可以通过瑞士的Biosunth AG 实例加以说明。

技术革新深及微量

通过检验微波辐射对相应化学反应的效率以及比例放大已有方法进行的可能性若干先行试验之后， Biosunth AG于2005年底购置了安东帕公司的Synthos 3000型设备，这种微波设备被用于F&E部门。借助于装备有16位转子并各带100ml容器的大配件，每次可以加工大约1L的反应混合液。根据这一容量，安东帕公司的Synthos 3000就可能与经典的公斤级实验室相提并论，从而加工直至30L的物质。产品经理Alexander Bayer博士称：“从这一规模出发，我们甚至可以逐步扩展至400L的生产。”虽然这样大的规模目前尚不可行，但是中长期的研究可以以此作为微波应用的奋斗目标。

借助Synthos 3000进入新境界

开头进行的有效的测试反应是已知的杂环体系，旨在熟悉这一新技术的应用，结果表明该技术具有进一步发展的巨大潜能。微波系统的中心应用领域就是为委托性合成进行工艺开发，并确保其能够符合“良好作业规范（GMP）”的要求。为了获得GMP程序的批准，必须确保能对每一过程无一遗漏地反向追查以保证重现性，特别是重要反应参数如温度和压力均需采用精准的传感器进行测量并予以图示。 安东帕公司为此提供了安全的技术前提，能够应用Synthos 3000完成任务。在经过API（活性药用成分，表示药品中的有效成分）合成成功预试之后，已能够于2006年3月为一特殊用户进行生产。通过微波辐射，该过程的反应时间从24h明显缩短至2h。就像其他诸如此类的加速反应，其优点在于密封容器内微波可以明显超过溶剂沸点来发挥效力。在当前的反应中，压力高达4MPa，所以影响购置这种装置决策的中心问题就是能否控制如此的高压。Synthos 3000装置的安全系统可以让Biosunth公司的化学家们对此完全放心。

应用微波技术的另一原因在于能够改善产品的纯度。经典合成中，会经常出现一些难以分离的污染物质，而在微波合成过程中，这些主要的污染物质可以减少到1/4，常用的多级纯化在此可以简化为单纯的一步，由此总的污染物质可以确定在痕量范围（＜0.1%）。

图2  微波系统Synthos 3000在瑞士制药企业Biosunth投入运行

正是由于节省时间和成本效应对于工业考量具有核心价值，这也对购置微波反应器装置起到决定性作用。Bayer 博士称：“这种GMP过程根据需要每年要多次和成块地进行”。为此连续3周每天4次地采用全部装有16个容器的转子进行合成，每个容器运行时至少加工600ml以上的反应混合物，连续不断工作4天，周五对全部产品进行提纯，最终得到1.5kg纯化产品。Bayer博士说：“我们优化了这一过程。诚然，每天要对反应容器进行64次的灌充、拧紧、倒空和清洗，是件很费力的事，但这是产品质量的要求，无论如何，它的效率总比经典的实验要高很多。”

需要更大一点的容器

对于微波反应器而言，较大的容器是一种要求，这正是工业界一再提出的，但是做起来却并非易事。安东帕公司和其他微波行业的同行们一样都在致力于解决这一问题，正值试验这种系统之时，需要像Biosunth AG这样可靠的合作伙伴协力共事。

从一开始，Biosunth和安东帕公司之间的合作就具有密切的信息交换和相互的支持。通过格拉茨专家们的直接指导以及在应用方面的支持，仪器的开发和服务进行得极为顺利。从技术和化学层面上进行直接的意见交流，对于快速深入的发展以及新的开发项目来说是不可或缺的。

Bayer 博士自信地表示：“采用Synthos 3000的工作之所以如此富有成效，是因为人们可将此仪器使用到极限，在任何情况下都不会感觉处于临界状态，因为仪器的每一步都是安全的。假如一旦出现某个问题，就会立即得到格拉茨后勤服务的支持，所以停机现象出现极少”。凭借这种经验，可以期待今后的项目能够达到相应的质量标准。微波支持的合成方法，还能让中等规模的制药企业在其重要的生产过程中显著提高效率。有关化学家还为在进一步提高劳动效率和扩展应用领域挖掘潜力，期望总合成过程得到简化和有效运行的初衷，业已得到充分地实现。就Biosunth AG而言，对这一新技术的投资也得到显而易见的回报。

多达400L规模的生产

Biosunth作为一家化学企业成立于1966年，在随后的70年代增设了自己的化学试剂生产。80年代中期，公司定址于瑞士，目前有60多名员工，从事开发、生产和营销化学试剂以及生化配方。公司主要力量聚焦于对医院、保健、生态以及食品安全有重大关系的研究。企业的主要目标是：填补两个主要专业方向之间的空白，亦即对化学上的可能性进行深入研究，以应对生化方面提出的挑战。Biosunth提供诸如化学和生化方面的委托研究服务，有3000多种标准产品和特殊产品。Biosunth集团在瑞士、英国和美国设有子公司。高品质的产品、灵活机动的服务、技术能力以及公开的公司结构是企业的强大支柱。自2006年起，通过与安东帕公司的业务联系采用了微波辐射进行生产，Biosunth是Synthos 3000微波合成仪器第一时间的首家用户，由此在合成领域内开展了富有成效的合作。