图1  通过E&L研究来考查药物制剂及其包装之间的交互作用

一种新的药物制剂要获得市场准入，必须针对其中的可萃取物和可浸出物 (Extractables & Leacheables，缩写为 E&L) 进行有效的研究。本文报道了如何借助于一种新的软件系统，将通常大容量和多相的数据通过结构化处理加以管理。

在开发药品时，最初的注意力一般都集中于药品的有效性、可承受性以及无副作用方面。此外，药品与包装材料之间可能发生的交互作用也必须多加关注，使其不致产生副作用。包装材料与药品之间的接触越密切，这种风险就越大。很明显，液态药剂在软的塑料容器（塑料袋）中的交互作用是最多的。对于制造包装材料的规定早已见诸于不同药典（例如欧洲药典，第三章）的专论中，对于包装用材的要求有着明确的规定。对于单个的物质类别而言，随着时间的进程已由当局进行了具体的档案化管理，制造商们已获得显著的进展。

通常情况下，制造商们还有责任对通过交互作用和迁移而引起的风险进行确定、检测和评估。这一点也已通过有关指令对制造商提出了明确的要求，该指令要求提供有关容器和所用材料的详尽信息，以及可能从包装材料向产品迁移的物质的确认信息。

高通量和多元化的数据流量

制造商要确保没有有害物质可能由包装介质向产品转移，为此就需要首先进行可萃取物研究，这里涉及到最坏情况的调查，以确证在极端条件下（温度、时间、溶剂等）由容器向产品转移的物质名单。

如果在此发现有可能迁移的物质，下一步就要对终端产品进行可浸出物研究，借以考察在实际条件下的迁移。至少要对那些在可浸出物研究中所发现的材料进行毒理学评估，并在可萃取物研究的范畴内建立起这种评估，以便能够及早地得到初步的风险结论。

可萃取物研究要经常性地针对原材料和塑料组件来进行，这可能要伴随着整个药品开发过程甚至在着手开发准备时就应当进行。这样做一是为了在其后的开发阶段对意外发现的物质能够尽快地查清其来历，二是确定最后所用检验方法的持续有效性。

图2  产品矩阵和部件清单

鉴于在这些过程中所产生数据的多样性，如果没有一种专门的软件系统很难掌握。不同于相邻应用领域中的LIMS系统（实验室信息管理系统），迄今为止还没有关于可萃取物和可浸出物主题的专用解决方案。为此Staab信息科学公司与其试点用户费森尤斯医疗德国公司紧密合作，开发了一种可作为这一领域标准解决方案的X&L系统。

软件环境的中心结构

与LIMS的主题系通过中心定义例如样品或者检测方法而建立相似，可萃取物和可浸出物也是通过一系列核心定义来刻画特点（见图1）。所标注的终点表示内容（介质）和包装（容器封闭系统，CCS）之间的联系。通常并非每种介质与每种CCS都有联系，从而产生出一种适用于终端产品的应用矩阵（见图2）。CCS是由一系列组分所组成的，而每一组分又是由另外一些组分所组成的，如此类推。由此所得到一种经由组分（例如软管、薄膜）、复合物和原材料直至元素态的化学物质的分层结构。

应用范围中原本的“犯罪事实”其实就是一种潜在性可萃取物（PEX）。它表示一种物质有可能从其容器封闭系统中（或者从其组成部分中）逃逸出来，并迁移到某种介质中去。潜在的可萃取物通常具有毒性（但并非必定有毒）。最初可以将容器封闭系统与确定的潜在的可萃取物暂行配伍，根据已提供的经验数值，或者按照来自制造商自己的指示，得出初步的估计。

然后在这些基本估计的基础上制定有针对性的研究计划，以便从事实上来确证这些效应。研究可以在组成容器封闭系统的所有范畴中进行，例如在原材料、在一个确定的组份或在容器封闭系统本身进行。由此得到的调查结果最初会立即传导给对有关要素的鉴定结论，但是由于这种要素也可能出现于不同容器封闭系统的部件清单中，所以其结果也会影响相应容器封闭系统的鉴定结论。图3表明了这种内在联系。

图3  由检查结果向部件清单的传输

由于在研究中通常要考察为数众多的潜在性可萃取物，而且所研究的要素（例如一种原材料）又能用于不同的容器封闭系统中，于是便形成了复杂的总体图。这种软件系统能够将所有列于部件清单中的单个鉴定结论自动地传输到上一级组分直至容器封闭系统层面。

最后对于所有的容器封闭系统便产生出一种实际的潜在性可萃取物的鉴定结论的轮廓图，它归纳了所进行的全部可萃取物研究的鉴定结论。软件专门的机制要求对于不同研究所得到的相互矛盾的检查结果进行处理（冲突解决方案）。

检测方法的验证

除了以上所描述的能够查明一种容器封闭系统潜在性可萃取物的轮廓图之外，X&L系统还有一个功能，即记录在不同介质中进行的方法验证的情况，包括测定潜在性可萃取物的检测方法是否合适。进行这种方法验证是检测实验室的基本任务，为此，软件特提供了一种系统性的数据基础，大大简化了这一过程。

另外，这一功能还具有这样的意义，基于数据的高度发散性，潜在性可萃取物的状况会随着产品的变化随之改变，故检测方法也能随之适应。

X&L系统设计为标准化解决方案，所有的系统范围都是高度可参数化。此外，还实现了Java程序设计平台，以保证尽可能大的独立性而不依附于用户特殊性的IT环境，支持所有常见的数据库系统。软件功能还可按照实验室环境的软件要求来调整（如FDA 21 CFR Part 11、GLP/GMP等）。最后软件还强化了安全性和访问保护。

小结

X&L软件系统提供了一种综合性的工具，可对所有围绕可萃取物和可浸出物研究任务进行管理。该系统不仅可对实验室运行中的相应工作过程进行组织，还可为企业内部开发、生产、实验室以及审批部门之间提供通讯平台。凭借丰实的数据积累，它将很快成为企业用于现在和未来的产品开发的知识库。