近日,美国Amylin制药公司和日本武田药品工业株式会社宣布,基于“商业再评估”,双方决定终止研发一度被寄予厚望的肥胖症药物普兰林肽(pramlintide)/美曲普汀(metreleptin)复方制剂。

该复方制剂目前已进入Ⅱ期试验阶段,剂型为注射制剂,需每日注射2次。而其他处于研发后期的肥胖症候选药物大多为口服制剂。

双方企业在声明中称,基于“修订后的研发计划”以及“肥胖症治疗领域的发展动向”,双方共同决定终止该研发计划。

困难时期

所谓的“发展动向”大概反映了该领域极具挑战性的监管氛围。

去年,经美国FDA评审的所有3种肥胖症药物都收到了FDA发出的“完整答复”函,其中包括Orexigen Therapeutics/武田开发的Contrave(安非他酮/纳曲酮)、Vivus开发的Qnexa(芬特明/托吡酯)以及Arena Pharmaceuticals/Eisai开发的新型lorcaserin。

当被问及监管因素是否是双方作出这一决定的原因之一时,Amylin和武田表示:“从整体监管环境来看,毫无疑问,目前对于研发者和监管者而言都属于困难时期。”

2009年,武田支付了7500万美元的首付款及研发和销售里程碑付款,作为其开发多种肥胖症候选药物交易的一个部分,其中包括这次的激素复方制剂和胰淀素模拟肽davalintide。由于试验结果不理想,武田于2010年放弃了davalintide的研发计划。

Amylin也表示,这次决定放弃普兰林肽/美曲普汀项目与今年3月宣布的研发计划搁置无关。

该复方制剂的研发计划曾于今年3月被搁置,当时是因为发现2例患者出现了可能具有美曲普汀中和活性的抗体。当时双方企业表示这是为了保障患者安全而采取的一项预防措施。

前景诱人

虽然从理论上讲,肥胖症是一个前景广阔且利润可观的市场,但该领域的研发却充满了失败的先例。除了近期遭拒的3种药物以外,已经进入研发后期的候选药物寥寥无几。

鉴于许多失败的候选药物都是作用于中枢的药物而导致了非局部副作用,因此研发人员认为包括肽类激素在内的以肠道为作用靶点的药物成功的几率会更大。

但肽类激素的生产和给药都较为困难,通常必须通过注射给药和联合用药才能达到充分的疗效。

在宣布终止普兰林肽/美曲普汀研发计划的声明中,双方企业指出:“胰淀素、瘦素等激素信号相互作用对于体重的调节起到了决定性的作用。”声明称,随着肽类工程学和给药技术的发展,可能开发出给药频率更低的新型治疗药物。

普兰林肽是一种天然激素胰淀素的人工合成类似物,美曲普汀是天然激素瘦素的类似物。这两种药物组成的复方制剂曾一度被寄予厚望。在2008年公布的一项概念验证试验中,治疗24周后患者的体重平均下降了12.7%或25磅(约合11.34kg)。

研发缺口

在终止了该复方制剂的研发计划之后,Amylin的研发线就只剩下一些围绕2型糖尿病治疗药物百泌达(Byetta,艾塞那肽)的制剂,包括每周给药1次的Bydureon,该药于7月底再次向FDA提出申请。

此外,Amylin还有美曲普汀治疗脂肪营养障碍的Ⅲ期研发项目,脂肪营养障碍是指一组以脂肪组织丢失为特征的罕见疾病。Amylin表示计划在今年年底之前完成该脂肪营养障碍适应证的生物制品许可证申请(BLA),该药有望在2012年底之前上市。

在提交申请之前,Amylin正在全面了解有关脂肪营养障碍罕见类型的流行病学资料,据估计美国的患病人数在1200例左右,全球大约有3000例。

对于武田制药而言,该研发计划的终止让公司肥胖症候选药物的研发出现了缺口。

目前,武田正在与Norgine BV联合开发脂肪酶抑制剂新利司他(cetilistat)。但由于罗氏已经上市的脂肪酶抑制剂赛尼可突然出现了安全性问题,尤其是肝损害,因此该药的前景不容乐观。葛兰素史克最近也宣布计划出售奥利司他的非处方制剂alli。