图1 许多医药产品生产企业首先采取的是半连续式的药品生产方式。到实现全过程的连续式生产还需要克服一些障碍

长期以来，业界一直都在讨论：流程工艺技术中的连续生产方式在医药产品生产领域是否是一种有意义的生产方式。而从目前的讨论结果来看，连续式生产的实施推广需要完善的先决条件，目前还有一定难度。连续式生产的支持者们，还需等待时日。

对于在药品生产领域，“连续生产”的概念是否可行、是否有意义的问题，不能简单的给以“是”或者“否”来回答。而参与讨论这一问题的，不仅仅局限于药品生产领域内的专家学者，同时还有负责药品生产的监管部门。尽管如此，能否让讨论的结果在实践中得到落实，至今仍然是遥遥无期。

最大的障碍是如何告别传统的批次概念、审批机关的要求、PAT流程分析技术方案以及药品生产过程中包含的生产工艺参数的确认，这些都是药品生产领域中长期以来形成的法定程序，要想与这些程序说“再见”，的确不是一件容易的事情。

而实际所需的不仅是全新的审核、审批程序，而且还需要更加强有力的自动化技术和检测分析技术。这是因为只有符合药品生产流程的检测技术，才有更有效地进行药品生产监督和管理。

所以，我们可以得出结论，要想实现连续性的药品生产，就必须要有一套全新的管理程序。已经得到认可的、大多数都与特定生产方式有关的药品也都要重新登记注册。据药品生产工艺技术协会的负责人Frank Stieneker博士预测：这种改变将会带来相当巨大的工作量。这也是为什么目前只有新药品才采用连续式生产管理的原因了。

图2 “在引进了实时放行战略之后，我们能够彻底放弃连续的实验室分析。”
——Holger Weyhers先生，德国Illerstissen市Pfizer公司总经理
 

批次和连续能否并存

“连续生产是否真的能够成为一种长久的发展趋势，目前还不得而知；而且这也与可用的PAT工具和集成性有关”，著名医药生产工艺技术公司Glatt公司经理Bernhard Luy博士评价说道。医药生产企业目前对于“批次生产方式和连续生产方式能否并存”这一问题的理解，比上世纪90年代产生了更大的差异。

Luy博士说：“在生产片剂药品时，直到一个批次的原材料集装容器清空之前，生产过程一直是连续的。”Glatt公司本身在固体药品生产过程中也有连续式的药品生产过程，不仅仅体现在high-shear高剪切造粒生产过程中，而且也包括在药品、药物活性成分的干燥、或者流化床的冲洗造粒过程中，都含有连续式的生产过程。

连续意味着高效

一直以来，GEA公司就对连续式药品生产方式的市场潜力坚信不疑。这种生产方式以其高效率改善了所生产药品的质量，更重要的是，它能够满足当前药品监管单位的严格要求。但是这种新的药品生产方式也必然要求企业传统的生产观念也随之发生转变。对此，GEA公司也认为：在进行药品连续式生产的同时，必须采用更先进的生产工艺技术、研发坚固耐用的质量监控和质量检测仪器，只有这样才能随时对生产过程进行全方位的监控。

在这一背景条件下，GEA公司研发生产了Consigma系列的药品生产设备：一条连续生产药片的生产线，能够在20min的时间内，把粉质药物原材料制作成带有糖衣的药片。这条生产线的最大特点是按照“先进先出”原理生产药片。所投入的药物原材料依次进入、依次产出。而且，这条连续式药品生产线还具有以下优点：符合PAT取样技术规定，24小时连续的药品生产数据采集，高品质的在线清洁系统等等。

根据GEA公司的经验，像FDA、ICH等监管单位对这种连续式药品生产线非常地信任。而影响Consigma设备进入市场的最大障碍其实是设备供应商自己。

从半连续式起步

既然很多企业对于连续式生产方式还存在异议，因此许多药品生产企业首先采取的是半连续式的药品生产方式。例如：Sanofi-Aventis公司就采取了一系列的半连续式药品生产工艺技术和方法。Sanofi-Aventis德国公司总经理Matthias Braun博士说道：“大多数情况下，药品的生产过程处于全自动连续生产或者半连续式生产，即许多医药监管单位没有统一、明确规定的生产方式。许多药品生产工艺流程，例如过滤、倾析或者蒸馏，在这些药品生产流程中采用连续式的生产方式可以得到最佳的生产成果。”尽管效果极佳，但千万不要低估这种生产方法所付出的成本费用。

对于位于德国Illertissen的Pfizer公司来讲，他们已经走过了这个起步阶段。Pfizer公司的总经理Holger Weyhers先生介绍说：“目前，我们在Illertissen市的公司总部里贯彻落实连续式的药品生产方式。”确切地说，Pfizer公司是在降血压的药物生产过程中执行一种复合式连续生产技术CMT。其中药物原材料的定量投放、混合搅拌、预压制片等都在一个生产过程中完成了。这一解决方案给Pfizer公司带来的好处是：在优化产能、缩短药品存储时间以及较少的人员费用的基础上，降低了生产成本。Weyhers先生坚信：在不断集成生产过程监控、采取符合PAT过程分析技术的质量改进措施的基础上，连续式生产方式有着很大的发展潜力。他说：“在引进了实时放行战略之后，我们能够彻底放弃连续的实验室分析。”他非常乐观地认为：未来属于连续式生产方式，这种新的生产方式将具有多种多样的应用可能性。

图3 “连续生产是否真的能够成为一种长久的发展趋势，目前还不得而知；而且这也与可用的PAT工具和集成性有关。”
——Bernhard Luy博士， Glatt公司经理
 

生物药品连续生产之难

在生物药品生产领域中也一直存在关于连续式生产的讨论，但一般的生物药品生产过程中每一个批次的量很少。与传统的药品生产情况相类似，生物药品生产过程中最大的损失是生产环节的脱节。

同时，德国生物工程企业联合会VBU的主席Ulrich Behrendt博士指出：在生物医药技术领域中确定一种可行的替代方案的难度，比传统的医药产品生产更大。例如，审批主管当局要求提供所使用有机物的详细证明；例如是第几代菌株。而确定、证明基因的稳定性也是一个非常困难的关键问题；因为遗传变异会对药物活性成分带来不利的影响。由于所使用的生物有机物对外界环境的变化非常敏感，因此很难保证选取的“证据”在较长的时间内不出现变化。

还有就是技术上的一些原因，如Behrendt博士所说：“生物药品的研发生产周期很长；人们不应只注意长期过程中的某一个环境，相反应对整个生产流程，对从开始到最终结束的整个生物药品生产流程进行考察。迄今为止，可以说大多数的生物药品生产都不是连续式的生产方式。”而且，卫生消毒也对生物制剂的连续式生产方式提出了很高的、但又必须保证、必须满足的要求。“几乎没有一种泵能够经受起长时间的卫生消毒，并保护生成的微生物不受损害”，Behrendt博士指出了生物药品生产过程中的难点根源。

另外，与其他大多数工艺方法相比较，最重要的就是如何节约成本的问题了。在很多情况下，若需要使用辅助设备时，例如同时平行工作的锅炉时，往往要占用很大的场地面积。

这也就要求有相当高的投入，也包括人力的投入。而一位专家在此基础上还指出了潜在的另一个问题：“人们不可能从第一天开始就连续式的生产，人们必须首先学会一步一步地稳步前进。因此，人们要仔细地核算，连续生产是否划算。”

也许只有德国Berkeley市拜耳公司的药品目录VIII中的药品是采用连续式生产方式生产。因为这些药品的药物活性成分是不稳定的，能够很快地从培养液中离析出来。

最后，生物医药技术专家还提出了值得深思的问题：必须建立以连续式生产方式为基础的生物医药产品市场。在近几年来生物医药合作伙伴数量不断减少的背景条件下，医药产品正走向专业化生产趋势，Behrendt博士认为：按照连续式生产方式申请产品许可的生物药品，新品种将会很少。

时机尚未成熟

可以肯定地说，在若干年之后，药品生产企业有可能普遍采用连续式生产方式。我们可以想象：首先开始的是半连续式的生产方式，例如：连续式生产的原材料粉碎、混合、搅拌或者造粒；这些都可以按照药品批次进行连续式的生产。按照Stieneker博士的观点：在膏剂药品生产系统中也有可能实现连续式生产，因为化妆品生产企业中已经实现了连续式的生产方式。

要实现真正畅通无阻的连续式生产，还有许多先决条件必须满足，例如：制订一些合适的PAT流程工艺分析技术的工具，实现参数的自由赋值，最后是稳定的生产流程。考虑到未来大量的药物活性成分将是按照生物工程技术方法生产的，而目前在这一领域中实施连续式生产还有相当的难度，因此连续式生产方式的支持者们还需耐心地等待一段时间。