图1 传统手动进出料

对于非最终灭菌的无菌注射剂来讲，未来的发展方向为自动化、隔离化。如何控制人员对药品的污染成为一个亟待解决的问题。在冻干无菌注射剂的生产中，为了保证产品的质量，更好地控制风险，建议借助自动进出料装置和隔离装置，一方面保护了产品，另外一方面对于操作人员也是一种保护。

冻干作为一种非常重要的制剂剂型，正被越来越多地应用到各种药品的生产制造中。随着国家新版GMP的颁布实施，医药企业将面临一次软硬件系统的全面整体升级。此次新版GMP的无菌净化级别采用了欧盟的标准，实行A、B、C、D四级标准。A级指的是动态百级；B级相当于原来的静态百级，有动态标准；C级相当于原来的万级，也有动态标准；D级相当于原来的十万级。在这四级净化标准下，非最终灭菌的暴露工序需在B级背景下的A级区生产，轧盖必须在B级背景下的A级区或者C、D级背景下的A级区域生产。

无菌洁净室是药品制造过程中防止药品污染的一个非常重要的区域。传统无菌室的操作过程中，身穿无菌服的操作人员在无菌室中与药品直接接触，因此操作人员便成为了药品的主要污染源。根据美国FDA数据分析，无菌室人员的污染将达到药品总污染原因的95％左右。人员造成污染的主要原因有：皮肤碎屑、头发、呼吸、衣服，每天每个人身上掉落颗粒为107~109个，人身上微生物2~3个/cm2。根据研究表明，当一个人穿着无菌服在无菌室做以下动作时，可以产生大于0.5μm微粒的数量如下：坐着很慢的手臂或身体移动可以产生105~106个/分钟；很慢地行走可以产生106~107个/分钟；不规则地猛烈运动产生107个/分钟或更多。所以如何有效控制人员对药品的污染成为一个亟待解决的问题。新版GMP对于无菌净化要求提出了动态检测的要求，在冻干核心区域中，大量人员的介入使得无菌室很难达到动态A级的标准。

根据ISPE统计数据分析，世界各大制药厂的冻干制剂无菌培养基充填试验结果表明，每一个无菌工艺过程所产生的风险比例平均如下：

无菌混合、配液风险：10%

设施设备无菌组装风险：10%

无菌灌装风险：50%

冻干风险：30%

其中，30%的冻干风险中绝大部分是由于采用手动冻干进出料操作造成的。

目前，许多制药厂仍然让操作人员把一瓶一瓶半压塞的药品从液体灌装机送往冻干机的搁板，如图1所示。这种人工操作的弊病很多﹐风险也很大，主要包括以下几个方面：操作人员成为产品污染的主要来源，中国冻干制剂生产的一个明显特点是大规模制造，很多药厂都是采用40m2的冻干机用来生产冻干制剂，而且在一个无菌室一装就是好几台冻干机，在冻干机进料和出料的过程中，无菌室人员多的时候可以达到5~6个，存在非常大的污染风险； 不满足“强效高致敏性药品必须尽可能避免与操作人员接触”的要求；身穿无菌服的操作人员生产效率低，还增加成本；另外，无菌工作区的造价很昂贵。

图2 移动式自动进出料示意图

自动进出料系统的发展

为了在无菌冻干核心区域最大化地减少操作人员的干预，在上世纪80年代初，国外就出现了冻干机的自动进出料装置，到2007年，全世界至少已有100余套自动进出料系统服务于世界各大冻干药厂，其中绝大部分是在近10年中新建的。特别是2003年以后增长更为迅速，至少新增35套自动进出料系统。从自动进出料系统所占比例来看，美国约占60%、欧洲约占30%、日本约占10%。中国从2009年开始有少量客户订购全自动冻干进出料生产线，到2010年底，估计有30条自动进出料线在安装或投入使用。

自动进出料系统的分类及特点

配备自动进出料的冻干机必须满足以下几个条件：

冻干机必须带有进出料的小门，并且可以实现自动开闭。

冻干机板层可以实现等高位置的进出料，即所有板层的进出料全部在统一的高度。

板层定位精度要求高，可以实现与自动进出料装置的无缝对接。

板层两侧带有导向轨道。

自动进出料装置一般来讲，主要分两种形式，一种是移动式自动进出料系统，另外一种是固定式自动进出料系统。

如图2所示，移动式自动进出料系统可以支持多台冻干机的进料和执行多个任务计划。进料系统包含一个与灌装线集成的进料缓冲平台（Infeed System ，简称IS），它可以收集、移动小瓶，使小瓶排列成符合冻干箱板层的形状和大小。然后，一个自动转移小车（Automated Guided Vehicles，简称AGV）将排列好的小瓶转移到冻干箱的板层上。冻干工艺完成后，AGV小车再将排列好的小瓶从冻干箱的板层转移到出料平台（Outfeed system，简称OS），进入轧盖机进行轧盖。移动式自动进出料的特点如下：

系统通常由进料站IS、自动搬运小车AGV、出料站OS组成；

一层板层一次完成进出料；

适合于2台或以上设备；

单边进出料或一边进料一边出料；

隔离适合做LAF、RABS；

冻干机之间的距离更加紧凑；

冻干机大门通常位于无菌室。

图3 固定式自动进出料示意图

整个操作过程的环境要达到进料线A级，或者产品线在B级环境开式RABS的条件下。在冻干箱门前要有级别为A级的层流保护。所有移动式自动进出料系统单元（IS、OS和AGV）由RABS保护。在轧盖之前，小瓶必须在A级洁净度下保护。

对于只有一台或者两台冻干机的生产线，或是无需同时进料和出料的生产线来说，固定式的自动进出料系统（Row by Row）比较适合。如果冻干机布局为直通配置，那么可以支持很多的冻干机。固定式自动进出料系统包括一个同灌装线集成的传送机构，通过该传送机构将小瓶运送到冻干箱前，在冻干机小门门口，一排排整齐排列的西林瓶被进料装置有序地推到冻干机的板层上面，出料靠冻干机后面的推杆推出到出料链板上面，如图3所示。固定式自动进出料的特点是：

逐排实现进出料；

适合于1台或最多2台冻干机；

单边进出料；

隔离适合做LAF、RABS、cRABS、Isolator；

冻干机大门通常位于机械室,冻干机在无菌室内只有进出料小门。

许多生物制品、血液制品、疫苗等产品，需要尽可能在较低的温度下进料，以保持物质原有的活性。但是，通常产品的灌装及进料过程是一个很难进行低温控制的过程，那么，如何缩短冻干前处于常温的处理过程，一直是困挠着生物制品生产厂家的难题。

图4 固定式自动进出料系统

尽管通过提高灌装机的灌装速度可以在一定程度上缩短前处理过程，但由于冻干机的“批处理”特性，需要所有的产品均灌装完成后才开始冻干，造成同一批产品由于处于常温下的时间不同而产生活性成份不同的结果。假如预先对冻干机搁板进行制冷，冻干机的大门一开﹐预冷搁板就会结霜并对无菌室的层流造成扰动。针对这种情况﹐使用带小门的冻干机，则可以在产品灌装的同时对冻干机搁板进行预冻，产品一边灌装，一边通过小门进行进料。此时由于大门处于关闭状态，搁板进行预冻对洁净间的影响很小。这样，随着灌装的不断进行，制品被源源不断地在最短时间内进入到冻干机的板层上并且预冻起来。而且，通过固定式自动进出料，可以实现西林瓶先入先出的原则，即通常讲的FIFO（First In First Out）。这样一来，每一个西林瓶在冻干机搁板上面的位置都可追溯，便于生产质量的管理。

我国目前冻干产品绝大部分是属于无菌无毒的，但也有少量产品是高致敏性产品，如青霉素类、抗肿瘤类产品，产品直带有毒性的，属于无菌有毒产品，具体产品的毒性依据产品的药物毒性分类等级OEB（Occupational Exposure Band）值来定，可以通过查制品的材料安全数据表MSDS(Material Safety Data Sheet)来确定OEB值。生产高致敏性的产品操作者不可以直接与产品接触，产品需要做到密闭生产，这种情况可以借助于固定式自动进出料生产线加上封闭的隔离系统（比如说cRABS、Isolator），全自动生产线减少人员介入，防止人为出错，密闭隔离系统主要是在产品和操作人员之间形成密闭的、限制进入的屏障系统，不仅保护产品的无菌性，同时也保证操作者的安全性，防止交叉污染，图4为固定式自动进出料加隔离装置cRABS实例照片。

小结

随着新版GMP的颁布实施，冻干制剂生产线的全自动进出料的应用会越来越多，各种各样的自动进出料设计会被安装在越来越多的制药厂，采用自动化的进出料，配合隔离技术，可以达到在冻干核心区域内部尽量减少操作人员的干预，防止人为出错，防止操作人员和产品的交叉污染，同时对于一些高致敏性产品而言，可以很好地对操作人员起到保护作用。自动化、隔离化是未来无菌注射剂的发展方向。