使用中的微型化系统：图中表示的是集成有压片机的微型化系统变型，是风险分析后的成功产物

药物有效成分使药品生产企业陷入了两难的境地：一方面是对安全性提出了很高的要求，另一方面又是极高的生产灵活性要求。本文将介绍以实践为主导的风险分析方法，帮助您找到正确的流程设备工艺解决方案。

越来越浓缩、高效的药物有效成分，要求OEL职业接触限值检测时，每立方米空气中药物有效成分含量不超过5~10ng。工艺设备设计对于如何避免交叉污染和安全可靠性提出了很高的要求。

与此同时，市场对于使用灵活的隔离防护系统的需求也在不断提高。理想的隔离防护系统应当价格合理、结构紧凑、易于清洁。此外，生产中还经常遇到产量减少的情况，有时某种药品的全年定购产量只有1kg。这就对药品生产企业的设备提出了很高的灵活性要求。

要在工艺设备的设计中满足上述各种要求，这的确是一件非常棘手的事情。因此，有必要首先弄清楚：灵活的隔离防护系统是否真的是灵丹妙药？隔离系统的短期优点是否一定不会被其隐含的缺点所抵消？

只有在完成了以实践为主导的风险分析之后，才能确定正确的流程设备工艺方案。例如，多年来在半导体、航空航天以及其他一些有害物质处理时，所使用的手套箱技术，就是在以实际应用为主导风险分析后采纳的成功方案。除此以外，过去临床研究中建议使用“半灵活性”解决方案——具有微处理系统的解决方案，它们具有固定式系统的一些优点，但又保留了柔性的优点。

优点和缺点

相比之下，高灵活性的系统既可用于单一产品的生产场合，也可用于多产品的生产场合。它们的清洁费用、验证费用都会降低，因为总是有新的系统随时可供使用、使用后又立即处理掉。如果一套一次性的系统能够全部无害化处理掉，可以明显地缩短药品品种转换时的设备调整时间。较短的调整时间还具有另外一个优点，尤其是在药品研发过程中，尽早地把新产品投放市场是新药成功上市的重要前提。

尽管高灵活性系统拥有种种优点，但它也存在一定的缺点和不足。首先，就是交叉污染的防护问题。如今的毒素、致癌物和诱变剂都是极具危险性的，在一间普通的房间内，只要存在一粒花粉大小的毒素颗粒就达到了OEL暴露极限值的水平。若仅仅是靠一层薄薄的塑料来把这种毒性成分隔离开来，能够确保操作人员的安全吗？

塑料薄膜容易被撕裂，承压、承受真空和温度的能力有限，稀释剂挥发的蒸气可以对塑料薄膜产生化学反应。隔离失败的风险随着药物有效成分量的增加而增加，随着粉末的细化程度而增加。一旦隔离失败，将可能带来严重的后果，例如对整个建筑物带来不可逆的污染，甚至危及到人们的生命安全。

当灵活性系统在Atex易燃易爆危险场合中使用时，塑料薄膜的静电也是一个相当严重的问题。塑料薄膜的化学成分和质量同样也是灵活性系统中的一个弱点。每一种新型薄膜的质量和密封性都要经过严格的检验。标准的检验方法，例如现场的密封性检验是很难实施的。对于稀释剂、软化剂和抗静电来讲，应提供大量的资料来证明新型塑料薄膜满足了技术标准和/或技术规范的要求，例如满足了FDA新药申请用DMF药品文件的要求、符合性证书的要求。

潜在的高昂成本

一个非常重要但又常常被设备供应商所忽视的因素，是其潜在的高昂生产成本。它的采购成本虽然比较低，但是在某些情况下，消耗品和配件的再次购置费用可以超过固定式设备的费用。尤其是在清洁过程中产生的费用，它在柔性医药生产系统的使用运行过程中有着重要的意义。当然，对于简单的柔性系统来讲其焚烧费用是很低的；但当系统中含有仪器仪表时，它的无害化处理就像固定式生产设备一样困难。无论如何，也不能低估塑料薄膜焚烧时所释放出来的毒性的危害。

小结

通过缺点分析和风险评估之后，我们必须承认柔性生产在工业化药品生产中发挥了重要作用。这一点尤其适合于医药产品的研发领域和小批量的临床试验，但在较大范围内广泛采用柔性生产技术还是比较危险的，而且从长远的角度考虑也是代价高昂的。但我们仍然希望，流程工艺技术人员充分注意到柔性医药生产系统的优点和缺点，对其风险进行正确的评价，并使之得到改进提高。

安全操作的10条建议

1. 始终进行风险评估；

2. 始终在源头进行隔离；

3. 对隔离方案进行整体的考察；

4. 运输总是棘手的问题，正确的选择是成功隔离的关键；

5. 避免技术相关的系统；

6. 始终关注操作者的暴露极限值；

7. 清洁取样，检查废弃物和材料的兼容性；

8. 规划设计时采用人体工程学的设计原理；

9. 始终关注二次污染；

10. 尽可能地利用隔离系统代替操作者的个人防护用品。