实验目的

• 研究关键流化床工艺参数的改变对成品颗粒和最终片剂特性的独立和交互效应。

• 基于所得的实验结果，研发一种预测工具，用于评估流化床工艺参数的变化对产品性能和工艺操作的影响。

• 研究部分预胶化淀粉(善达(STARCH 15WR))在流化床造粒应用中作为粘合剂和崩解剂的性能。

实验方法

设备

• Glatt GPCG-3 流化床

–装有一个1.2mm Schlick 喷嘴的顶喷喷枪

• 16 qt. V型混合器

• Piccola (Riva)10 型压片机

– 3/8" 标准浅凹B型冲

– 机械饲粉加料装置

材料

• 对乙酰氨基酚U.S.P. – Rhodia

• 硬脂酸镁– Mallinckrodt公司

• 善达部分预胶化玉米淀粉– 卡乐康公司

• 硬脂酸– Spectrum 化学品公司

实验设计

• 使用CARDRDOE (S-Matrix 公司) 软件评估流化床的工艺参数的改变。

• 用软件优化本实验设计类型。

• 使用该软件进行数据分析和优化函数处理。

实验变量和范围

• 粘合剂固含量 (%) 7～15

• 雾化压力(bar) 1～3

• 进风温度(°C) 50～75

• 喷液速度(g/min) 50～70

• 内加的善达量 (%)* 0～50

• 由于善达具有部分冷水溶解性，比较了其作为粘合剂以及与对乙酰氨基酚干混合两方面的应用。

实验常量

• 流化床批大小

– 对乙酰氨基酚 1700.0g

– 善达 300.0g(干加或配成浆)

– 共计 2000.0g

• 过程空气流量-尽管不是研究变量，气流被控制在整个过程中维持足够的颗粒沸腾所需的最小流量

• 所有颗粒干燥至水分为1.5% 到2.0%之间。

• 制备压片用颗粒

-测试和进一步混和前，所有成品颗粒过12目筛。

-所有成品, 过筛, 颗粒与2.0%硬脂酸混和10分钟，然后加入0.5%硬脂酸镁再混和5分钟。

-除去未能过筛的颗粒。

-目标片重为392.0 mg (325 mg)。

响应变量

• 干燥前颗粒的最大含水量– % L.O.D.

• 颗粒的流动性–使用Erweka 漏斗型粉末流动装置(口径：10mm，单位：克/秒(g/s))。

• 成品颗粒大小

通过筛分的平均粒径(单位：微米)

• 堆密度– g/cm3

• 片剂硬度–在不同压片力下(kp)

• 片剂脆碎度–在25 rpm的转速下100转的重量损失百分比(%)

• 片剂崩解度–37°C去离子水中的时间(分钟)

响应变量 低 高

最大颗粒含水量(% L.O.D.) 4.1 27.6

颗粒流动性(g/sec.) 2.68 9.44

平均粒径 (微米) 136.7 922.1

堆密度(g/cm3) 0.340 0.569

15KN 压力时的片剂硬度(kp) 8.2 20.0

15KN 时的片剂脆碎度(重量损失%) 0.0051 12.38

片剂崩解时间(minutes) 0.5 6.82

片床温度(℃) 19 32

选择响应曲面图

工艺参数对最大颗粒含水量的影响

喷液速度对固含量 喷液速度对进风温度

雾化压力=2;进风温度=62.5;床体中善达的量(%)=25 固含量=11;雾化压力=2;床体中善达的量(%)=25

• 过程中保持充足的水分对于控制粒径的增大非常重要。过多的水分会导致不受控制的大粒径的颗粒 生成，而低水分会由于在干燥期的高度磨损导致脆的颗粒。

• 正如预期，增加粘合剂的固含量会导致较低的颗粒含水量。

• 增加喷速和降低进风温度会导致较高的颗粒含水量。

• 还应该注意到固含量和喷速的影响是时间依赖性的。一般来说，在给定的进风温度下，喷的时间越长，含水量越高。

工艺参数对颗粒粒径的影响

喷液速度对干的善达用量

固含量=11; 雾化压力=2; 进风温度=62.5

喷液速度对进风温度

固含量=11; 雾化压力=2; 床体中善达的量(%)=25

内加善达用量对进风温度

固含量=11; 雾化压力=2; 喷雾速度=60

• 较低的进风温度导致较高的含水量，会引起颗粒粒径的增加。

• 提高喷速导致较高的含水量，也会增加成品颗粒的粒径。

• 随着内加善达用量的增加，粒径增长减慢。认为降低粘合剂中善达的用量，应用的液体总量减少， 导致干燥前颗粒的形成时间缩短。

• 同样认为干混状态下，善达的结合效应被冲淡了并且非粘合物质共享了粘合剂液体。

颗粒的流动特性

颗粒的流动速度和粒径的比较

• 几乎所有实验与单独的对乙酰氨基酚粉末相比流动性均得到提高。

• 最终颗粒的流动性与粒度大小密切相关。

• 增加粒径会提高流动性，直到颗粒的大小增加到开始妨碍通过10mm的仪器管口。

工艺参数对片剂硬度的影响

固含量对干的善达用量 固含量对喷液速度

雾化压力=2; 进风温度=62.5; 喷雾速度=60 雾化压力=2; 进风温度=62.5; 床体中善达的量(%)=25

所有善达在浆液中或50%内加的情况下进风温度对喷液速度

固含量=11; 雾化压力=2; 床体中善达的量(%)=0 固含量=11; 雾化压力=2; 床体中善达的量(%)=50

• 片剂硬度特性与流化床过程条件直接相关。

• 高用量的善达作为粘合剂生产出的片剂硬度高于内加。

• 增加的片剂硬度也受造粒中喷液速度的影响。喷速越高，颗粒的含水量越高，生产出的颗粒的可压性也越好。

• 增加粘合剂中的固含量，也生产出可压性更好的颗粒。

工艺参数对片剂的脆碎度的影响

进风温度对内加善达用量 固含量对内加善达用量

固含量=15; 雾化压力=2; 喷雾速度=60 雾化压力=2; 进风温度=62.5; 喷雾速度=60

• 片剂脆碎度与片剂硬度密切相关，但与低固含量的粘合剂以及任何百分比的内加善达的用量关系不大。

• 只有高固含量以及高用量的内加善达才使得片剂的脆碎度显著增加。同样，这与湿法制粒的持续时间以及颗粒的长大机会相关。

• 高进风温度和相应的低颗粒含水量同样可以影响脆碎度。

内加善达的量和片剂的崩解时间的关系

• 在实验范围内，片剂崩解时间很短，没有样品超过7.0分钟。

• 只有内加或浆液中善达的用量有影响。在浆液中全部使用善达可以增加片剂的硬度，也相应增加崩解时间。

结论

• 使用对乙酰氨基酚作为高剂量、难压缩的模型药，显示改变流化床工艺参数可以对成品片剂质量产生直接和显著的影响。

• 发现对颗粒的形成和相应的片剂质量最为明显的影响因素之一是时间。其中增加固含量(较高的粘度)在低喷速下生产出更坚硬的颗粒，效果在高喷速时相反。

• 了解流化床各工艺参数的相互作用后，我们可以研究变化会对成品质量造成显著的影响。

• 实验设计为快速分析工艺参数对成品特性的影响提供了一个有效的工具。