4月底,藤泽药品(中国)公司的他克莫司软膏开始了它在中国的上市之旅。与其他国外专利药品相比,他克莫司的中国之旅显得有些艰辛。

一方面,这种用于治疗特应性皮炎的药品是与以往皮肤科医生常用的激素类外用药作用机制完全不同的外用免疫抑制剂,对皮肤科医生来说还有些陌生;另一方面,美国食品药品管理局(FDA)曾于3月10日发布警告,要求该药生产商修改说明书,以警告病人使用他克莫司可能有增加患者致癌的风险。

他克莫司软膏究竟是怎样一种药物,而对于FDA的警告,中外专家又是怎么看的呢?带着这些疑问,记者在他克莫司广州上市会现场采访了我国国家食品药品监督管理局(SFDA)药物评审委员、北京大学第一医院皮肤性病防治中心主任朱学骏教授,以及美国北卡罗莱纳州WakeForest大学医学中心皮肤科主任AlanB.Fleischer博士。

朱学骏:

临床需要一个更为有效、安全的治疗药物

据朱学骏教授介绍,特应性皮炎(AD,也称特应性湿疹)是现代皮肤病学中最具挑战性的难题之一,它是一种与免疫功能异常有关的慢性炎症性皮肤病。在AD的治疗中,近40年来,外用皮质类固醇已成为主要治疗方法。但这类药物治疗AD存在明显的局限性,因而仅限于短期治疗,并且激素制剂不能用于颜面和颈部。朱教授说:“在这种情况下,临床确实需要一个更为有效、安全的治疗药物。”

他克莫司软膏是全球首个获批准的非皮质类固醇类外用免疫调节剂,其活性成分他克莫司属于大环内酯类。据记者了解,目前他克莫司软膏获批 (FDA、SFDA批准)的适应症是因潜在危险而不宜使用传统疗法,或对传统疗法反应不充分,或无法耐受传统疗法的中至重度特应性皮炎患者,作为短期或间歇性长期治疗。其中,0.03%他克莫司软膏被批准用于≥2岁的儿童及成人AD患者,0.1%他克莫司软膏被批准用于成人AD患者。

至今,在全球多个国家及中国开展的多个安慰剂对照或与外用皮质类固醇制剂对照试验(入选超过19,000例患者,其中有7600名儿童)表明,在成人和儿童AD患者的12周治疗中,他克莫司软膏的疗效显著优于赋形剂;该药治疗AD的效果至少与中效的外用皮质类固醇相当,同时,0.1%他克莫司软膏的疗效好于0.03%他克莫司软膏。一项在欧洲国家的30个中心进行的大型、多中心、开放性Ⅲ期临床研究还评估了0.1%他克莫司软膏长期单一治疗的安全性和有效性,结果显示,患者临床状况持续改善3个月达最佳水平,并保持在整个研究期间;治疗12个月后,68.2%的患者接近痊愈(≥90%)或痊愈,大部分患者(90.9%)至少获得中度改善(≥50%)。

据介绍,他克莫司主要的不良反应为用药局部一过性的皮肤灼热感,通常为轻到中度,无需停止治疗。其他偶发的不良反应包括瘙痒和皮肤红斑,也是轻微和一过性的,不影响继续治疗。

AlanB.Fleischer博士:

使用人群的癌症发生率并未高于普通人群

在发布会上,不只一位医生提到了FDA对他克莫司软膏提出的警告,可见这一安全性问题已成为皮肤科医生在处方前最为关心的问题。Fleischer博士指出,在美国170万使用他克莫司软膏的患者中,报告发生淋巴癌的有11例(包括6例皮肤T细胞淋巴瘤)、非黑色素皮肤癌16例,而年龄小于16岁的患者中并无淋巴瘤或非黑色素皮肤癌发生。因此,与一般人群中的预期癌症发生率(淋巴瘤:22/10万人,非黑色素皮肤癌:533/10万人)相比,该药并未增加恶性肿瘤的发生率。

Fleischer博士还指出,FDA发出警告的依据主要来源于动物实验(大、小鼠)。在他看来,大、小鼠的体表面积/体重、表皮渗透性与人类很不相同。而且,由于动物实验是在大、小鼠全身涂抹药物,而鼠的一个特性就是舔自己的身体,这样可能造成进入鼠体内的药物剂量远远高于药物通过皮肤进入人体的剂量。这些因素可能造成动物实验中发现的癌症发生率偏高。

而朱学骏教授则认为,FDA发布的警告更多的是一种政策性决定,这一决定目前在美国皮肤科学会中尚有争议。他认为,皮肤科医生只要按照SFDA批准的适应症使用,做到不用于2岁以下幼儿、勿全身大面积使用、不长期持续使用,那么该药是安全的。

WakeForest大学医学院皮肤科的使用经验

Fleischer博士及其所在的WakeForest大学医学中心皮肤科已有8年的他克莫司软膏使用经验,在治疗特应性皮炎方面有其特色,Fleischer博士向记者介绍了他们的使用心得。

?使用他克莫司软膏治疗所有需要长期使用皮质类固醇治疗的疾病,以降低患者对皮质类固醇的需求。WakeForest大学医学中心发现,他克莫司软膏治疗需要长期治疗的慢性炎症性皮肤病是最有效的。除特应性皮炎之外,他们也将其用于治疗狼疮、环状肉芽肿、手部湿疹、银屑病等其他慢性皮肤疾病。

是否使用他克莫司软膏,并非通过评估疾病的严重程度来决定,而是评估是否为慢性疾病。

对于非常严重的患者,Fleischer博士的经验是,先用几天的皮质类固醇(一般为1～3天),然后加用他克莫司软膏,联合使用1至数周后,停用皮质类固醇。

他克莫司软膏可能存在与外用皮质类固醇的协同作用,同时使用皮质类固醇制剂,可以降低他克莫司软膏用药早期出现的皮肤灼热感和瘙痒。用药前事先告知患者上述不良事件一般持续几分钟至1小时,这样可以帮助病人接受治疗,也在一定程度上减轻不良事件的程度。