“如果转运设备设计无法满足清洁的需求从而存在交叉污染，那么整个工艺流程的设计就会面临失败的风险。”

赵明，迈康中国总经理

PROCESS：您认为，当前药厂在粉体的输送与控制过程中，包括粉针(或冻干粉针)、原料药等，具体在哪些环节还存在问题，可能给生产区域带来污染风险?

赵明：目前在制药领域的粉体输送与控制过程中存在以下主要问题：

密闭性与粉尘泄露：国内对粉体的输送有几种主要形式，包括人工转运、大袋(原料药)、普通蝶阀IBC(转运桶)、管道风送等。人工的方式和大袋是完全敞开式的，无法控制粉尘的泄露，无论对操作人员和产品都存在巨大的风险。普通的蝶阀IBC由于本身设计无法弥补的缺陷无法达到密闭效果，在转运、下料过程中造成粉尘泄露;而双蝶阀的特殊设计复杂，成本居高不下，无法普及使用。管道输送不方便清洁并取样及留料的问题，无法应用在所有的制药加工场合。

粉料的流动性控制：很多粉体由于本身的特性比如易结块，吸湿性，高含水量比如原料药行业的“湿滤饼”等等，流动性较差，下料的控制及流动的速度变成了需要针对性解决的问题。同时，流动性过好也会对工艺加工带来麻烦。

自动批次分离的实现：在有些工艺中例如湿法制粒往往单批次操作，效率低下，需要频繁更换批次转运桶，如果可以实现多批次操作，由IBC自动计量分离批次，从而提高效率。

混合物料的重新分层风险：由于靠重力下料，如果没有控制的下料且下料落差较大，会造成混合物料的重新分层，那么同样会造成质量风险。

快速、简易、彻底的清洁手段：制药对彻底清洗避免交叉污染有较高的要求，如果转运设备设计无法满足清洁的需求从而存在交叉污染，那么整个工艺流程的设计就会面临失败的风险。

PROCESS：您觉得在粉体处理过程中，应当如何保障人员和生产的双重安全?

赵明：对于人的防护应该是以合理安全为基准，但是如果环境本身由于粉尘的泄露，同样有极大地风险危害工人本身安全，同时对产品形成交叉污染更是需要重视的问题。锥形阀的IBC本身的设计通过重力由锥形阀对环形下料口进行密封，在转运过程中一直处于高度密封的状态，无粉尘的泄露，在下料的过程中也是完全密闭的情况下进行下料，且可以解决以上提到的所有问题。锥形阀可以通过特有的锥形阀破桥，帮助物料流动，分批次计量下料，重力的密相输送避免分层，与物料接触的面积较小可以在极其短暂的时间内进行快速的清洁，成熟的配套设施协同完成上述的功能。如此对操作人员的安全有了保障，且达成了对产品的生产的密闭，同时解决了下料的控制问题。

PROCESS：您所提供的解决方案是否具有经济性，是否符合国内药厂的成本考虑?

赵明：从经济的角度去看，投资回报率及回报周期应该是优先考虑的因素，提高产品的一次成品率，降低废品率及返工率可以极大地降低产品的单位成本。“质量”是设计出来的(QbD), 采用新技术提高生产率来降低成本，缩短投资回报周期，都是判断投资是否得主要因素， 迈康公司从精益生产的角度尽量缩短工艺，提高一次成品率，从而帮助客户在短时间内提高工艺设施水平，降低单位产品的生产成本。锥形阀IBC的单个设备初期投资成本可能高于其他的方案，但是系统集成的方案由于工艺优化缩短，可能成体成本反而会降低，例如对干法制粒的稳定喂料可以把一次成品率从40%~60%提升到80%~90%。科学管理也提升了投资的有效性。由于可以取代很多本来需要人工操作的部分，对人员的节省也是经济性的重要因素。对质量的提升也对投资的评估提供了重要的参考依据。

“设计的出发点应该是保证产品质量和人员安全，同时考虑经济的合理和工艺的优化和先进性。”

颜书明，细川密克朗(上海)粉体机械有限公司

PROCESS：您认为，当前药厂在粉体的输送与控制过程中，包括粉针(或冻干粉针)、原料药等，具体在哪些环节还存在问题，可能给生产区域带来污染风险?

颜书明：在物料输送过程中，我们应该尽量减少人力的运输，在设计上追求系统的密封，在设备选择上选择密闭性能优越，易拆卸，易清洗，易维护。比如，设计上应该布局合理，物料靠重力运输，或辅助一些真空输送，振动器等，尽量使整个系统生产时密闭，避免产品， 环境和人员之间的交叉污染。

目前我国很多企业生产无菌原料药，但很少达到国外的要求，我们觉得在设备的选型和系统的设计上应该综合考虑，CIP/SIP应该是必须要求达到的，而不能进行人为的清洗或灭菌，同时需要额外的层流保护，比如 RABS， Isolator 的应用。

PROCESS：您觉得在粉体处理过程中，应当如何保障人员和生产的双重安全?

颜书明：QbD是质量源于设计(Quality by Design)是近来我们大力倡导的理念，一般国外成熟的企业，在设计的时间和费用上通常占到整个项目的1/4，通过不断地论证和改进，使整个工程合理优化。在制药领域，每个项目都有其特殊性，所以需要不同专业的人员进行充分设计，设计的出发点应该是保证产品质量和人员安全，同时考虑经济的合理和工艺的优化和先进性。

工艺设备的选型和布置应该合理，模块化设计正不断被应用，操作工程中，尽量避免人员的介入，自动进出料，在线监测，在线清洗，在线灭菌等，物料的输送上要考虑尽量避免人员操作，因为会带来操作环境的粉尘，也会影响产品质量，尽量靠重力下料，气体输送或真空输送等，这需要相应的设备布置。同时，现在国外很多的工艺设备大规模放置在层流罩，手套箱，RABS等保护系统，充分保护产品操作人员的安全。当然，有了好的设计和好的设备，合理的标准化操作程序将是整个操作的核心，对员工的持续不断的培训将是我们工厂核心工作的一部分。

PROCESS：您所提供的解决方案是否具有经济性，是否符合国内药厂的成本考虑?

颜书明：以上的建议其实已经普遍应用于全球的制药公司，保证产品质量和维护操作人员的健康是责无旁贷的。现在很多的国外工艺设备集成在手套箱中，比如粉碎机需要清洗，很多企业就把它放置在手套箱中，这样清洗可以保护操作人员。一台好的设备可以用20年，30年，维护少，产品质量可以保证，其实其经济性非常合理。我们细川密克朗集团提供到国内的设备，比如粉碎机，混合机，干燥机等受到广大客户的充分肯定，其使用性能先进，维护少，质量可靠。 当然我们也制药企业需要优化产品结构，提高创新能力，增强盈利能力，成为对客户及员工负责任的企业，其经济效应也必将得到社会的回馈。

“应采用封闭传送系统。若使用开放式粉体传送，潜在的交叉污染将带来安全和质量的风险。”

Wyss Felix，龙沙工程有限公司总经理

PROCESS：您认为，当前药厂在粉体的输送与控制过程中，包括粉针(或冻干粉针)、原料药等，具体在哪些环节还存在问题，可能给生产区域带来污染风险?

Wyss Felix：最重要的方面是要做到完全满足GMP!只有通过完整的确认与验证以后，粉体传送系统才能满足国内国外的规范要求。此系统必须能有效防止交叉污染和产品泄漏。特别在操作化工和医药行业的如高活性高致敏性高毒性等物料时，基于安全的考虑尤为重要。为了保护人员和环境，高密封性(<1μg/m3)必须考虑。龙沙工程在处理活性医药成分(API)上拥有大量的经验，近期已在广州南沙设计并建造完成多功能API生产厂房。

由龙沙工程中国团队设计，大多数材料和设备都在中国本土监造购买。物流、厂房布置、洁净室、气闸室等设置都来自龙沙作为制药行业CMO长期以来的成功经验。API厂房设施已经通过了多次国内外相关机构和客户的审计。

PROCESS：您觉得在粉体处理过程中，应当如何保障人员和生产的双重安全?

Wyss Felix：首先也是必须的，应采用封闭传送系统。若使用开放式粉体传送，潜在的交叉污染将带来安全和质量的风险。尽管如此，在封闭系统维护或校验时，仍然存在开放操作引致的风险。选用可靠恰当的设备可降低维护频率和开放检修时间，从而降低操作维护人员暴露在高活性等物料下的潜在风险。即使是这样，对应的人员应该穿戴完备的个人保护系统和外部呼吸系统。另一种方案是采用有效的设计和验证手段，以及集成的在线清洗系统。根据客户需求，在设计阶段就对整个系统进行全面的分析和评估。国内供应商在这一块做得还不够成熟，因此用户在采购国内设备设施时，应该全面仔细的挑选合适的供应商与符合要求的产品。

龙沙工程将于2010年12月2日和3日在广州举行第二期成功经验分享研讨会，主题为“设计和运行化学及制药行业生产设施时的安全与环境考虑”。为期两天的会议将会有国内外公司的专家、学者及用户一起参会，并可参观龙沙位于广州南沙的厂房设施，在现场将有更加细致的交流。

PROCESS：您所提供的解决方案是否具有经济性，是否符合国内药厂的成本考虑?

Wyss Felix：龙沙工程与瑞士一些不大却非常专业与善于技术创新的公司合作，将瑞士高端科技与中国本土制造相结合，少数核心部件采用欧洲进口，大部分部件在国内本土加工制造。这是一种双赢的模式，帮助中国用户既获得了瑞士高端科技，又节省了巨大成本。我们已经成功地开发出可用于防爆区的无尘精确下料系统、包装系统和连续套袋封装系统。

“双阀式隔离系统与其操作是应对高效活性成分药品需求增长的关键，且符合职业保护、安全与健康要求的最新规定。”

——Paul Temoche博士，伊马固体制剂部产品经理

PROCESS：您认为，当前药厂在粉体的输送与控制过程中，包括粉针(或冻干粉针)、原料药等，具体在哪些环节还存在问题，可能给生产区域带来污染风险?

Paul Temoche博士：对粉末处理工艺的安全与健康生产的研究已经持续发展二十余年。这是市场对更加复杂和更为智能化药品的需求增长显现的结果，主要针对高效活性成分药品。这种发展导致了产品毒性成分的增加(少剂量，高效用)，注重加工处理过程中越来越多的产品隔离等管控问题，强调避免交叉污染的重要性，包括：减少产品外界污染的风险，减少操作者被活性成分污染以及外部环境污染的风险。

PROCESS：您觉得在粉体处理过程中，应当如何保障人员和生产的双重安全?

Paul Temoche博士：隔离是制药工艺与处理新趋势所要达到目标的关键因素，职业保护级别作为术语(以μg计算)用于定义各项操作的项定。工业与其他非政府组织适用的保护限定，通常是根据科学计算空气中物料等级，得出适用于健康工人所接受的标准而制定的。限定通常表示为平均8h工作时间，一周40h工作时间的加权平均时间。

在新的解决方案出现以前，操作人员多是通过空气对流和个人防护罩进行操作保护。对于产品环境的交叉污染风险只能通过专门的内部工作运行措施以及操作者行为政策来进行控制。应对这一药品生产过程中的挑战的解放方法包括：引入创新技术和使用具有隔离技术的新型设备，不仅应用于加工设备本身而且在产品传输联接过程中，特别是在固体制剂产品生产操作中。隔离系统的关键作用在于它连接着不同的操作环境等级，不同的设备与装置。

IMA Active伊马固体制剂部开发出全新的解决方案，在业界称为“双阀法”。双阀系统由一个被动阀(标准的卫生蝶阀)和一个主动阀组成。标准蝶阀与一个柱状漏斗集成为一个小型阀腔，可在产品出料前后进行清洗。小型阀腔由一个可伸缩，轨道旋转喷头进行清洁，可使用压缩空气、水或其他液体等介质。在使用水或其他清洗介质时，干燥工位同时启用。该系统包括一个吸口，可确保阀腔在每次清洗循环时保持真空。“双阀”结构确保出众的隔离效果，而无需特别定位和持续的维护。这一新方法经证实能够进行有效地操作管理且无需极其精准的联接，在较为合理的总成本控制之内，可以得到更好且更灵活的隔离效果。

PROCESS：您所提供的解决方案是否具有经济性，是否符合国内药厂的成本考虑?

Paul Temoche博士：双阀式隔离系统与其操作是应对高效活性成分药品需求增长的关键，且符合职业保护、安全与健康要求的最新规定。使用清洁介质的新型解决方案可以满足使用机械技术无法实现的要求。在控制操作和降低成本方面均得到有效论证。

爆炸的风险

当谈到医药化工行业中的粉体处理，需要注意以下几点关键因素：爆炸的风险 (特别是向含溶剂的反应釜加固态物料); 粉体无尘输送;交叉污染(cGMP);精确投料;产品封装。对于上述问题，无论是独立的系统，还是与其他工艺结合的工况，龙沙工程在制药、食品以及饲料行业中拥有超过15年的丰富经验。

不管粉体物料本身的可燃性如何，物料的物性与其传送方式相结合会增大在容器内部及周边环境形成爆炸性粉尘混合物的风险。龙沙工程与极具创新能力的瑞士BURGENER公司合作。凭借丰富的粉体系统实施经验和“适用原则”与BURGENER的专业能力相结合，龙沙工程可以非常快速地针对任何客户要求提供详细合理的解决方案。