随着越来越多的中国制药厂逐步施行国际化战略，制药厂的关键相关系统的设计和验证成为了各家制药厂的技改和新建项目的重点。其中制药水系统作为关键系统之一，由于其广泛被应用于生产的各个环节，而成为了重中之重。本文着重从实际的角度来探讨从设计、选材、施工、验证、管理这些不同的角度，去比较国内水系统与国外系统的差别，从而给国内公司提供一些实施参考意见。

现在行业流行的一个概念是QBD（质量源于设计）。而这个概念在制药用水工艺中也贯穿了始终。

水系统的设计主要考虑以下几个因素：用水的质量要求、工艺选择、运行要求、验证要求等。首先去定义水的用途，然后确定其符合的质量标准，比如符合FDA和EMEA标准的纯水、注射用水等。工艺选择主要是确认通过什么方式来制备和输送制药用水。运行要求主要是要兼顾生产需求、维修和GMP的要求。验证文件就是根据申报的对象来确认文件的内容和标准。

水系统设计过程

下面以两个实际例子来说明系统设计的过程。

第一个是一个符合EMEA标准的固体制剂车间。首先，工程公司和业主去确认URS，也就是用户说明。核心内容列出如下：

A. 用水要符合USP、EP和CP。所以RO+EDI成为所选择的工艺。同时，电导率、TOC将被监控，监控点在系统出水、循环回水处。

B. 制水系统采取可热水消毒的方式，包括预处理和RO/EDI机组。预处理消毒可以随时进行，RO/EDI只是在停产大修时进行。

C. 储存分配系统采用热水消毒的模式，平时为了保证水质，进行冷却控制，将水系统控制在18±2℃。

D. 在EDI后的管路管件阀门系统都要符合GMP卫生要求。

E. 系统运行要满足大使用点（一般是指在>5m3/h的点），同时打开两个，而其他小使用点开一半，同时满足回流，回流的速度基本保证在1m/s以上，在峰值时不小于0.5m/s。必须保持正压。

F. 系统的验证要采用DQ、IQ、OQ、PQ的模式。文件要中英文对照满足国外验证要求。

G. 系统必须24h运行，除了大修期间。制水系统ROEDI部分也需要进行不间断的供水和自循环。

H. 用水点数多，管道长度大，因此分为两个独立的供水循环，并且设计中考虑了扩产预留的点。

第二个项目是一个WFI的老系统。主要是因为使用点冷却问题进行改造。因为国内的GMP不允许存在冷的WFI循环长期运行。因此需要注意以下几点：

A. 首先用水要符合CP和USP标准。因为改造项目原制水系统不变。改造储存分配系统。

B. 采用两种可选方案：一在冷却使用点加换热器并且蒸汽消毒，二将所有冷点串成一个循环，但是只有在使用的时候打开冷却，后面需要循环加热。

C. 在末端加上TOC、电导率监控。

D. 在主循环和分循环上加上流量计监督系统湍流。

E. 系统因为不是全改，所以在验证中首先要把原来系统的资料进行收集，对改造部分做风险评估，进行DQ、IQ的工作，OQ将在新老合并后的系统上一起做。对老系统的泵、换热器、阀门、罐子都要进行能力和质量评估，需要更换的必须更换。

通过以上两个例子，说明对于用户需求的分析和相关的计算和标准设定，对于系统的成功至关重要。

国外cGMP检查清单

在此，笔者可以再提供一些关键国外cGMP检查清单供读者参考。很多国内药厂的水系统存在这样或那样的风险，但是通过改造都是有可能去达到要求的。

1. 原水和前处理是否准备了有效抑制微生物的措施；

2. 对于一些易于染菌的系统，如活性炭过滤器、软化器等，是否有消毒的措施；

3. RO/EDI段的设计是否按卫生要求去设计，（比如，去除中间水箱），同时保持24h自循环，并且可以消毒；

4. EDI后端的系统设计需要进行3D和6D的控制，系统可以排净，管路坡向最低点；

5. 采用的材料都是制药等级的管道、材料、密封圈、换热器、罐和泵等，并且有相关证书；

6. 系统有TOC、流量计、电导率、pH、取样阀在系统风险点进行监控。控制系统可以打印24h监控的数据；

7. 储存系统可以进行消毒（加热、臭氧、化学），储罐可以达到喷淋球测试要求，储罐配无菌过滤器；

8. 泵可以满足设计的最大使用要求，并同时满足回流保持充分湍流通过变频调节。系统不会断流。整个系统主管的流量运行为0.5～2.5m/s；

9. 使用点保持正压，流量略大于需求，和系统连接的部分可以进行拆除或在线消毒。系统需要完全消除交叉污染的风险；

10. 尽量不采用UV灯和液体无菌过滤器作为主要的灭菌手段，（因为存在生物膜的风险），而是通过系统设计来保证无菌。比如控制温度，湍流连续运行，定期消毒等措施；

11. 系统按BPE的相关要求进行了自动和手动焊接和内窥镜检查，并且按ASTM380 标准进行了酸洗钝化。以上的程序有非常详细的报告来记录；

12. 保温、支架等辅助材料符合洁净室的要求。

验证注意事项

DQ过程极其重要，除了相关的流程图、平面图、轴侧图、材料清单、技术规范外，风险评估、质量计划、测试计划都是重要的环节。

IQ过程最主要的一点就是要过程控制文件，也就是记录要每日更新，要和现场的安装吻合。

OQ过程很重要的就是对于工艺相关文件的测试，如FDS、HDS、SDS等。同时，对于自动化验证也是一个重要的环节。

PQ可以按DQ中的理化指标，运行指标来进行测试，如果系统设计和运行达到要求了，这个环节出现问题就比较少。

为了使一个好的系统能够实现最佳的运行，以下措施是必要的：

人员的培训要在OQ时就开始。

系统的预防性维修计划需要提前制定。

备品备件的及时采购。

日常维护记录完整。

小结

通常大家会认为，一个系统产水合格系统就是达到标准，但是实际上系统长期稳定地保持合格才是达到标准，而这点就要靠设计、安装、验证中的细节来保障，而永远无法通过验证来把不合格的系统验成合格。

因此，只有充分了解自身工艺需求，对水系统的各个环节进行严格控制，才能使水——制药厂最重要的原料——保质保量。这也是笔者对于QBD（质量源于设计）这个概念的一些实际体会。