近日，由中国药学会和美国药学科学家协会主办、沈阳药科大学和辽宁省药学会承办的“第二届亚洲阿登制药技术研讨会暨中国药学会药剂专业委员会2010年学术年会”在沈阳召开，会议主题为“难溶药物的剂型策略”。在为期３天的研讨中，与会专家表示，改善难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度是药剂学领域亟待攻克的难题，而纳米技术这一助推器有助于加速该难题的解决，我国学者应加强相关研究。 

溶解度成为制约瓶颈

药物的溶解性是影响药物生物利用度的重要因素之一，难溶性药物因在水中的溶解度小，难以被机体吸收，导致生物利用度较差。随着组合化学、基因技术、高通量筛选技术等在药物研发中的广泛应用，大量具有活性的候选药物被发现。但是，沈阳药科大学崔福德教授表示，由于存在水溶性差的缺陷，四成左右的侯选药物不能上市而限制了其在临床充分发挥疗效。据估计，全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差而造成治疗费用与疗效比例的严重失调。而实际上，许多难溶性药物有着很强的生物活性，在治疗肿瘤、心血管疾病等领域有着良好疗效。因此，如何提高药物的溶解度和吸收率，成为药剂学研究的热点与难点，迫切需要发展新的制剂技术和剂型来解决这一问题。

崔福德介绍，当前，在药剂学研究中提高难溶性药物的溶解度和溶解速率有多种方法，如加入助溶剂、增溶剂和亲水性介质（适用于液体制剂）；制成固体分散体和包含物（适用于固体制剂）；制成微粒分散系统（适用于液体和固体制剂）；还可以采取减少粒径的措施，比如做成药物的纳米结晶（适用于各种剂型）。

“但是这些方法都有一定的局限性。”中国药学会药剂专业委员会主任委员、北京大学药学院张强教授具体分析说，比如成盐类的方法就只适用于一些难溶性弱酸或弱碱类药物，而不适用于所有分子结构的药物；加入助溶剂和亲水性物质的方法，可供选择的溶剂等也是有限的；增溶剂主要是表面活性剂，毒性问题也限制了其使用；包合物同样存在可供选择的品种较少和毒性问题；固体分散体也有老化现象和需要使用大量赋型剂的缺陷；而费用较高和稳定性问题又限制了微粒化方法的使用。

新技术助力难题解决

解决上述问题，纳米技术的应用优势日益显现：纳米化使药物的粒度大大减小，表面积大大增加，水溶性差的药物在纳米载体中可形成较高的局部浓度；药物的黏附性增强，在吸收部位的滞留时间延长；纳米载药系统可以提高药物的透膜能力和稳定性，也有利于提高药物的生物利用度，特别是对于生物药剂学分类体系(BCS)Ⅱ类(低溶解度、高通透性)和Ⅳ类(低溶解度、低通透性)的药物，这一技术越来越受到国内外一些研究机构、制药公司的青睐。

在药剂学领域，一般将制剂中纳米粒子的尺寸界定在1～1000纳米范围，主要包括纳米载体与纳米药物两个方面。纳米载体是指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米乳、聚合物纳米粒（纳米囊或纳米球）、脂质纳米粒等；纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒，实质上是微粉化技术、超细粉技术的发展。

张强介绍，纳米乳／微乳是一种由水、油、表面活性剂和一些复合表面活性剂自组装成的粒径小于100纳米的半透明溶液，其易于制备、相对稳定，而且可使大多数水不溶性药物的生物利用度提高显著。自1943年被报道以来，纳米乳/微乳已经得到了广泛的研究，但上市的产品却不多，1995年诺华公司上市了环孢素A的微乳产品，在临床迅速得以推广。现在上市的同类品种还有雷帕霉素自微乳化给药系统。    纳米粒（纳米球或纳米囊）一般是指由天然或合成的高分子材料制成的、粒径在纳米级的固态胶体微粒，可用于包裹亲水性药物，也可包裹疏水性药物，具有在胃肠道中稳定、药物不易被破坏，以及能够调整药物的理化性质、释放和生物学行为等优点。自1976年Birrenbach等人首先提出了纳米粒和纳米囊的概念后，目前以合成高分子材料为聚合物的纳米粒研究得最为广泛。但张强遗憾地表示：“30多年来,这个研究领域没有取得实质性的突破，无论是口服制剂还是注射制剂都没有产品上市。”而天然聚合物的纳米粒所使用的材料包括壳多糖、白蛋白、右旋糖苷、明胶等，其中以口服壳聚糖纳米粒的研究最为广泛。值得一提的是，白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液2005年上市，成为制剂领域的一个重大突破；但口服给药方面仍没有产品面市。 

脂质纳米粒是以生物相容性良好的脂质材料为载体，将药物溶解、包裹于脂质核或是吸附于纳米粒表面的新型载药系统。第一代脂质纳米粒是固体脂质纳米粒（SLN），其性质稳定、制备较简便，具有一定的缓释作用，主要适合于难溶性药物的包裹；随后又发展了第二代纳米结构脂质载体（NCL），解决了第一代脂质纳米粒载药量不佳的问题，稳定性也更好。张强谈到，近年来，对脂质纳米粒的研究也相当广泛，特别是第二代脂质纳米粒自1999年开始研究以来，在外用领域如化妆品领域进展很快，开发程度好于脂质体，但至今还没有用于临床的产品。

在表面活性剂和水等附加剂存在下直接将药物粉碎加工成纳米微粒，可以提高药物的吸收或靶向性，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药，能增加溶出度，提高生物利用度，增加稳定性。此外，它无需载体材料，只有少量的表面活性剂，安全性更高。此类技术分为纳米混悬剂和纳米结晶制备技术。其中，纳米结晶制备技术发展较快，目前已有5种产品利用这种技术生产并在美国上市，包括惠氏公司的Rapamune(西罗莫司)、默克公司的Emend(阿瑞吡坦)、雅培公司的Tricor(非诺贝特)以及Par公司的MegaceES(甲地孕酮)等。

多问题有待深入研究

虽然运用纳米技术来改善药物溶解度和吸收的研究逐渐增多，显示出较好的前景，在抗病毒、抗肿瘤等领域有着巨大的潜力，但是国家纳米中心的梁兴杰教授告诉记者：“目前更多的纳米制剂还处于研究阶段，能用于临床的品种还不是很多。”他认为，其主要原因之一在于其安全性。纳米粒或其降解产物的细胞毒性是一个主要问题，药物载体的纳米颗粒如果长期在体内蓄积，也可能存在一定的副作用，而改善其生物相容性是未来研究的重点。

对此，中国科学院上海药物研究所甘勇教授持赞同观点。他表示，可供选择的药用辅料尤其是注射用药用辅料少，在一定程度上制约了纳米技术在临床上的推广应用。现在纳米制剂的载体材料多选用一些天然或合成的生物降解型高分子材料，往往具有较强的表面活性，在临床上长期大量使用后的安全性尚缺乏深入研究。张强也表示，以聚合物纳米粒为例，无论是合成还是天然的聚合物，可供选择的材料都非常有限，相关报道不多。

甘勇还谈到，纳米粒在体内对单核细胞吞噬系统的趋向性使其在网状内皮系统的分布增加，多聚集在肝、脾部位，从而显著改变了药物在生物体内原有的分布和代谢特征，进而影响药物的疗效，这也是限制纳米药物在临床上推广应用的一个重要因素。因此，需要高度关注纳米载体的生物学效应和机制的研究。

张强强调，创新需要时间，如脂质体从发现到上市经过了25年；纳米粒研究了30年，目前已有不同品种陆续上市，而且相关研究也成为热点。但是，新型给药系统的研究是要以大量的基础（应用基础）研究为前提的，也离不开其他学科的最新研究成果。他表示，运用纳米技术解决药剂学领域存在的一些难题前景光明，但仍有大量的科学问题需要深入研究。

延伸阅读：

阿登制药技术研讨会（简称“阿登会议”）45年前由美国药学会创办，因为历年的会址固定在纽约西点军校附近的阿登楼(ArdenHouse)而得名。阿登会议在北美已经举办了45届，是美国药学会最热门的学术活动之一。欧洲阿登制药技术研讨会每年3月份在英国进行，至今已举办了13届。阿登会议的主题以实用的制剂制药工程为核心，每年翻新，演讲者都是来自工业界和学术界的国际著名专家，会议非常注重演讲者和与会者的互动。

第一届亚洲阿登制药技术研讨会于2008年11月在北京香山召开，主题是“固体药物制剂颗粒与粉末的基础和应用研究”，约200人参加了会议。中国药学会秘书长李少丽表示，中国要从制药大国走向制药强国，目前最大的障碍之一是制剂和制药工程。中国制药业要实现自主创新，与国际接轨，离不开广泛深入的国际交流。她希望，能将亚洲阿登会议开成中国药学会的品牌会、精品会，帮助中国制药界同行直接了解国外的最新动向，全面提升中国制药界的水准和国际地位。