匹多莫德(pidotimod)化学名为 (R)-3-［(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基］- 噻唑烷基-4-甲酸,是一种全新的化学合成免疫促进剂,其结构类似于二肽。口服及肌肉注射具有良好的生物利用度,既能促进非特异性免疫反应又能促进特异性免疫反应［1］;可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性,激活自然杀伤细胞［2］;促进有丝分裂源引起的淋巴细胞增殖,使免疫功能低下时改变的辅助性T细胞与抑制性T细胞的比值恢复正常［3］;通过刺激白介素-2和γ干扰素促进细胞免疫反应［4］。临床用于防治儿童反复发作的呼吸道感染(RRI)、慢性支气管炎、反复发作的泌尿道感染及辅助治疗恶性肿瘤等均取得了令人满意的结果。其耐受性好,不良反应发生率低。本品于80年代后期由意大利Poli 化学工业公司开发,并于1993年以商品名Polimod 在意大利首次上市，用作抑制肿瘤细胞生长及反复发作的呼吸道和泌尿道感染等［5］。

我们参考文献［6～8］并作了改进,以L-半胱氨酸及L-焦谷氨酸为起始原料，经3步反应成功地合成了匹多莫德样品。第一步反应 L-噻唑烷基-4-羧酸的制备较文献［6］有较大改进,文献［6］是用L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛反应,然后加吡啶和乙醇处理,成本高,污染严重;而我们只需L-半胱氨酸与甲醛反应即可,成本低,操作更简单,污染更小。

具体合成：

1　L-噻唑烷基-4-羧酸(2)

于1L烧杯中,依次加入L-半胱氨酸(60g,0.38mol)、蒸馏水(240ml)溶解后,加入40%甲醛水溶液(34ml，0.38mol),室温静置过夜,过滤得无色针状结晶,粗品用蒸馏水(100ml) 重结晶过滤,干燥得无色针状结晶40g(78%),mp:196～197℃(分解),比旋度:［α］20D=-141°(c 2,水)［文献［6］ mp:196～197℃,［α］20D=-141°(水)］。

2　L-焦谷氨酸五氯酚酯(3)

于 1L三颈瓶中依次加入 L-焦谷氨酸 (51.6g,0.4mol)、五氯苯酚(105.4g,0.4mol)、二甲基甲酰胺(DMF，500 ml),二环己基碳二亚胺(DCC，82.6g,0.4mol),于5℃下搅拌反应16h,60℃下减压蒸馏反应液至干,用适量乙酸乙酯浸泡,过滤得粗品 73g(50%),可直接用于下步反应。mp:179～182℃［文献［7］mp:180～184℃］。

3　匹多莫德(1)

于1L三颈瓶中,依次加入L-噻唑烷基-4-羧酸(40g,0.3mol),三乙胺(30g,0.3mol),二甲基甲酰胺(500 ml),室温搅拌30min,然后加入L-焦谷氨酸五氯酚酯(113g,0.3mol),室温反应24h,过滤,滤液60℃ 下减压蒸馏至干,用500 ml 蒸馏水提取,水溶液用37%盐酸(25 ml,0.3mol)酸化,于10℃静置结晶8h,过滤得晶体56g,用蒸馏水重结晶得精品50g(69%),mp:192～194℃, ［α］25D=-150°(c 2,5N 盐酸)［文献［8］mp:192～194℃,［α］25D=-150°(c 2,5N盐酸)］。

［参考文献］

［1］Pharmacol Res,1990，22(Suppl 2)∶126-129.
［2］Arzneim Forsch/Drug Res,1994，12∶1421-1424.
［3］Arzneim Forsch/Drug Res,1994，12∶1476-1479.
［4］Int J Immunother,1992，8(4)∶212-216.
［5］Drugs Fut,1994，19(12)∶1133-1134.
［6］J Am Chem Soc,1937，59∶200-206.
［7］J Med Chem,1970，13(5)∶843.
［8］US 4,839,387(1989)∶13-17.
［9］Arzneim-Forsch/Drug Res,1994，44(Ⅱ)12a∶1405-1410.