相转移催化法合成5-羟基黄酮

    黄酮类化合物是一类分布在植物中具有多种药理活性的天然产物。现在，已有多种黄酮类化合物作为医药产品应用于临床。由于植物中黄酮类化合物有效成分含量较低，加之有资源的限制，因此，近年来黄酮类化合物的化学合成研究已成为药物化学的热点。最近，西安近代化学研究所的石强等科技人员经深入研究，提出了以相转移催化法合成5-羟基黄酮的新工艺路线。该工艺以间苯二酚为起始原料，经过成环、酯化、重排、开环等4步反应，制得2,6-二羟基苯乙酮，并对2,6-二羟基苯乙酮的合成机理进行了研究；然后再将2,6-二羟基苯乙酮与苯甲酰氯在相转移催化剂四丁基硫酸氢铵催化下进行反应，得到5-羟基黄酮，并对反应的合成机理进行了推测。经过反复研究相转移催化反应温度、催化剂加入量对于产品收率的影响，确定了较佳反应条件为：苯为有机相，饱和碳酸钾水溶液为无机相，n（2,6-二羟基苯乙酮）:n（苯甲酰氯）:n（四丁基硫酸氢铵）=1:2:1.3，反应温度为60℃，总收率为65%。其反应过程为碱性条件下重排，在酸性条件下环化经水解得到目标产物。

    螯合法合成普卢利沙星关键中间体

    普卢利沙星是第三代氟喹诺酮类药物中安全性极好的品种，临床应用前景广阔。前不久，河南师范大学化学与环境科学学院的郝二军等科技人员提出一条普卢利沙星关键中间体的合成新工艺：用螯合法把化合物6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-〔1,3〕噻嗪并〔3,2-a〕喹啉-3-羧酸乙酯与三乙酰氧化硼在DMSO中螯合，制得普卢利沙星关键中间体6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-〔1,3〕噻嗪并〔3,2-a〕喹啉-3-羧基O6,O7-二乙酸合硼，还反复研究了不同溶剂、不同反应温度以及不同反应时间对收率的影响。该工艺最终得到的产物的质量分数可达99.8%，产率可达97.1%，均比文献报道的要高。该工艺具有反应条件温和，反应时间短，收率高，产品质量分数高等特点，适合工业化生产。

    合成奥扎格雷新工艺

    常州工程职业技术学院的薛叙明等科技人员提出一条奥扎格雷合成新工艺。该工艺以对甲基苯甲醛为起始原料，经过克莱森缩合反应制得4-甲基肉桂酸乙酯，采用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）溴化制得4-溴甲基肉桂酸甲酯，然后在氢氧化钾条件下，与咪唑缩合后再进行碱性水解，最终制得成品。经反复试验，最佳反应条件为：合成4-甲基肉桂酸乙酯的最佳投料比为1:2:5；合成4-溴甲基肉桂酸甲酯的投料比为1:2；合成（E）-4-（1-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的最佳碱试剂为氢氧化钾；（E）-4-（1-咪唑甲基）肉桂酸甲酯水解成奥扎格雷的最佳碱质量分数为30%，并且（E）-4-（1-咪唑甲基）肉桂酸甲酯与碱的质量体积之比（g/mL）为1:3时收率最高；反应液pH值调节至5时，奥扎格雷的收率最高，此工艺条件下，总收率为41.6%。该工艺具有操作简单，易于实现工业化生产等特点。

    改进拉帕替尼合成工艺

    拉帕替尼是由英国葛兰素公司最近研发的新型酪氨酸激酶抑制剂，2007年首次在美国上市，临床用于治疗2型人表皮生长因子受体（HER-2）过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。

最近，南京医科大学药学院的季兴等科技人员经反复研究，提出一条拉帕替尼合成的改进工艺。该工艺以2-氨基苄晴为起始原料，依次经碘代、与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合后，与3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯胺进行Dimroth重排，得到关键中间体N-〔3-氯-4-〔（3-氟苯基）甲氧基〕苯基〕-6-碘-4-喹唑啉胺，再经Suzuki偶联、还原胺化和成盐等反应制得酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼二（对甲苯磺酸盐）一水合物，总收率约为10%（以2-氨基苄晴计）。该工艺和原有工艺相比，避免使用了氯化亚砜或三氯氧磷，减少了环境污染，适合工业化生产。