过程分析技术为产品和过程原料提供连续的质量和成本控制

多年来，化学家和工程师们一直在使用过程分析工具来监测以及改进开发和生产工艺。随着时间的推移，过程分析“工具箱”中的元素已经有所进步（但基础保持不变）。其目的是观察和理解化学和物理变化的过程，设计智能化的过程控制系统，以保持预定义范围内一个或多个重要参数。

在化学工业中，有两种基本的过程。对于大型化工生产，连续处理是最具有成本效益的解决方案，而特种化学和制药工业则依赖于批量加工。大多数连续的规模化生产不断的优化，这些过程的设计、控制和管理十分复杂。在很大程度上，涉及化学和物理过程的理论认识已非常先进，建模技术能够支持新生产系统的设计。

目前在工业过程中约有15%是基于连续生产模型的。包括原油分离生产汽油、煤油、燃料油和其他蒸馏产品。尽管这是一个庞大的业务，但产品大部分是基础化学品或低增值产品。在高度工业化国家（如德国），此段的安全管理和过程控制已经发展到非常先进的水平，并且质量和产量也得到高度优化。其余85%为批量过程，其产量大幅降低。在此段，客户型/定制高增值产品往往有多功能系统生产。这些系统中大部分都不是针对特定过程设计的，并且通常没有配备专门的过程控制系统。一系列产品包括原料药、制剂、精细化学品以及用于液晶显示器的液晶。

改善产品的生产过程

先进的过程分析技术（PAT）可以帮助控制过程，提高产品质量，并减少资源消耗。在生产定制产品过程中，PAT和过程控制相结合的完整系统为制造商提供了竞争优势，如批量加工主要目标详述如下：

在原料流和产量最大化以及能源资源消耗最小化的基础上提高生产效率；

生产过程中的安全生产利润率最小化；

更高的操作灵活性；

预防性维护、整体自我诊断以及日益提高的远程校准和控制水平，以响应全球化进程；

100%统一认证质量；

提高网络集成性（无线局域网/现场总线）。

这些目标能够提高用户满意度，降低投诉次数并提升用户忠诚度。然而，该目标的达成需要合适的工具。由于标准方法和设备不一定适合PAT，将PAT引入生产过程往往是凭自身权利而成为一个项目的。

继续发展PAT以确保中小企业（SMEs）获得用来保持竞争力的工具是绝对有必要的。美国食品和药物管理局（FDA）拥有PAT主动权，且多年来一直促进这项技术在制药行业的发展。启动了PAT主动权，包括起源于美国的QbD（质量源于设计）及PQLCI（产品质量生命周期执行）等其他策略，以改进制药工业的产品质量。这样做的目的是创造最佳工艺条件，尽可能低成本生产无故障产品。

FDA对PAT的定义是“通过及时测量（如在处理过程中）原材料和在制品的关键质量和性能属性，以确保最终产品质量为目标来设计、分析和控制生产的一种系统。采用让质量成为产品一部分的方法，该指南强调了过程理解的必要性和通过创新以及制造商和代理商之间加强交流来提高制造效率的机会。”

PAT始于生产过程开发中，目的在于确保过程设计基于对过程的彻底了解。过程监控也是PAT中必不可少的要素，并且其终极目标是挖掘制药生产过程的全优化潜力。

然而，在很多情况下，PAT工具开发缺少协调支持，该工具能为整个经济生产做出重要贡献。有迹象表明，包括工业、学术界和政客的各种利益团体已经开始推广和支持能获得协调工艺过程优化的通用方法，以响应解决原材料短缺的问题。

20世纪90年代，西方工业化国家的制造商将其制造基地搬到了东欧或亚洲以降低生产成本，但全球化的副作用现在已经开始变得十分明显。一旦全球化在世界范围内创建了相等的经济标准，那么工资规模往往稳定在相当水平上。达到并保持竞争优势的惟一方法是挖掘研发创新的潜能，提高开发和生产工艺的质量。

专家认为，与西方国家相比，在东欧雇佣高度熟练雇员的成本优势目前低于1/3，并且成本优势在中国只有50%。剩余的成本差现在已经可以通过降低成本和资源消耗以及提高产品质量来得到补偿。这正是PAT发挥重要作用的地方。

选择正确的方法

仪器制造商为过程分析设备提供了多种选择，并且原则上可用于实验室的分析方法几乎都可应用在过程生产中。“如果每天实施一个以上的分析操作，则PAT更具成本效益。”来自德国法兰克福BIS Prozesstechnik公司的Stefan Stieler博士解释到，“过程分析系统可以在周末和假期无间歇运转。数据采集是持续的，并且信息被输送到过程控制系统，从而真正做到为过程控制提供依据。从实际上消除了举例时出现的错误。”

过程控制系统的分析策略必须在PAT能够提供实际效益之前完成。PAT仪表工程师必须充分了解过程的化学属性，分析技术的物理性以及电子和信息技术。对于生产商而言，选择由经验丰富的服务供应商提供的单一来源的整体解决方案非常重要。其中该服务供应商能以相同条件与生产系统供应商和业主进行交流。

化学、制药和食品工业依赖与新型分析技术的组合。“约有70种适合各种应用的测量技术，”Stefan Stieler博士补充到，“如果分析设备设置在适当的位置，PAT将能满足未来预期。”表1总结了主要的分析技术和应用。

工业生产的现状和趋势大型化工生产

PAT支持始于研发并贯穿整个生产过程的全过程。分析仪表还应用在监测活动中，如环保应用，政府部门以及商业应用，以确定产品的价值。

过程分析工艺广泛用于大型化学生产，以确保质量和生产系统的安全。由于引入新的技术，并且解决方案变得日益通用，试点工厂能够利用PAT，并且这种技术将在持续优化成本、能源和原料效率上发挥着越来越重要的作用。

制药和精细化学工业

批量处理是制药工业的特征，并且针对其特征正在进行着相应技术研发。这些方法同样适用于管理其他客户指定产品的成本和质量。大型精细、特种化学工业生产者和使用者都是过程技术实验室的受益者。

生物技术

生命科学工业需要特殊的解决方案。随着生物技术的推广，生产商确信，测量并不是惟一的问题，生物过程对于过程效率有着决定性影响。来自德国德西玛化学工程与生物技术协会（DECHEMA）“生物工程测量和控制”工作小组的声明规定，解决方案必须针对具体任务。以下需求源自该声明，并且这些项目紧密关联：

具有可用性的工业新型传感器的特点包括：模块化、支持非入侵性、实时应用，更重要的是简单易懂；

校准、建模过程中的测量技术以及过程分析能力；

基于支持设计和全自动化过程的产品解决方案和联合工艺；

与设备、维护、服务、自治、安全及信息技术基础设备的兼容性。

为了向用户提供所需的传感器，我们还有很多工作要做。以下列表是传感器的多种用途：

卫生情况和清洁状况；

代谢、蛋白质和转录生物标记物；

细胞愈合；

微生物鉴定；

材质浓度测量；

生物结构的形态等。

红外线、近红外线、荧光、阻抗、质量和拉曼光谱是生物技术中备受关注的部分。涉及光纤技术、免疫测定、生物传感器（芯片）、电泳、软件感测器（虚拟传感器）和热量测定的技术目前有待发展，即使较为成熟的pH测量技术也会有所发展。

中小型企业（SME）

中小型企业（SMEs）通常关注具有高增值性的、明确的客户需求，产品的绝对成本过高会严重影响其收益性。弹性生产、出色的产品品质、可靠生产以及适应客户的需求是SME的特点。PAT是支持分子级生产控制的惟一技术。其关键因素是能够满足客户的特殊需求。

研发趋势

新分析系统

近几年，光学分子分光光度法已经成为PAT“重负荷机器”。在可预见的将来，小型化和显著降低成本似乎是可行的。下一步将是如何采用光谱学作为反应工程应用中化学成像和断层摄影等成像系统的工具。复杂的分光光度分析技术，如物质和核磁共振分光光度法在未来可能成为标准技术，并在粒子分析技术领域也会有所发展。

寻找低成本解决方案，特别是针对ATEX激活设备，以便用户在潜在爆炸环境下能安全地使用机器部件和控制器，并在向小型化趋势发展，因此微型机电系统（MEMS）分光计领域非常有发展潜质。分析工程领域内半导体技术和信息技术之间的协同效应在气相色谱小型化方面也有了实质性的进展。MicroSAM（单分析仪模块）就是一个很好的例子。我们期待离子流动分光计的进一步发展。

自动化与系统集成

PAT系统自动化的需求毋庸置疑，软件整合的重要性也很明确。目标在于开发支持即插即用功能的模块系统，提供可被用户视为“黑盒子”的解决方案。截止目前，科学家、用户和设备制造商都在共同努力为具体问题提供解决方案。在某些情况下，系统的在很大程度上是自我校准和维护，包括数据传输和分析的手机远程诊断不再遥不可及。

复杂数据分析（化学计量）

从过程控制系统中利用最新的多变量数据分析技术可从积累的数据中提取有用信息。目前，校准技术是PAT部署过程中的问题所在。系统目前在不断地升级，该系统无需校准便能够生成定性模型。

PAT的主要优势在于降低成本、资源消耗，以及提高产品质量和操作可靠性。如果每天只执行一个或两个全自主分析操作，PAT系统会超越收支平衡点，因为空转系统的成本、日益昂贵的原材料和废物处理能轻易超过一个功能性PAT系统的成本。

在线分析需提高过程监控。控制策略应依据过程的时间范围而定制，在生物技术产业中该时间范围可以是几天或几个星期。这里，在线分析提供了充足的时间，以保持对过程的完全控制；另一方面，在涉及高速化学反应时，如格氏反应（产生100m高的火焰），控制系统必须在几秒钟内做出反应。

来自PAT

很长一段时间以来，分配补助的公共政策制定者和组织机构并没有认识到PAT的重要性，因为PAT被认为是企业用来降低成本的一种内部工具。FDA的PAT主动权已经改变了这种观念。降低医药生产成本，结合改进质量被视为具有显著的社会关联。欧洲对此的态度也在发生着变化，特别是在德国。在能源效率的辩论过程中，降低能耗的工艺过程优化最终具有重要的环境问题这一点已清晰。科学界现在已经接受了这种挑战。

多年来，化学和制药工业一直在寻求测量工艺过程集中的方法。早在20世纪50年代，德国测量与控制标准委员会（NAMUR）“分析方法”工作组的成员便开始寻找仪表解决方案。

NAMUR现已成为共享信息、讨论趋势、解决全范围内自动化问题以及制造工业应用的主要平台。现场总线系统、无线技术、E-类和运营优点的进步正在为未来的发展做准备。

德国化学会（GDCh）和德国德西玛化学工程与生物技术协会（DECHEMA）联合建立了一个PAT工作小组。该小组将试图协调全国范围的活动，并将各种分散组织联合到一起。多年来，美国一直举行年度会议，该会议吸引了来自研究、仪表供应和用户协会的大约500名专家。第一届欧洲大会（EuroPACT)于2008年在德国举行，并取得了巨大成功。专家就包括石油化学和高分子化学工业以及传统化学生产中的PAT应用在内的各种主题共享信息。然而，专家认为，德国的教育机构在充分解释PAT的复杂性上仍然缺乏广度和深度。

化学和生物技术行业的非监管性为生产提供了巨大的潜力，这些行业将显著受益于为响应制药行业监管要求而研发的解决方案。

除了监管要求，对降低成本、减少能源和物资消耗以及最小化环境影响的需求也驱动着过程分析的发展。这些因素高度相联。减少加工步骤有助于保护环境、节约成本和降低能耗。企业现在将PAT视为过程改进工具，而非成本因素。