图1 在实验室设备中，首先进行可行性实验，但也为临床提供一些小批量的试制品

熔融挤出技术是塑料产品和食品生产企业中公认的成型材料生产技术，今天，这一技术也进入了医药产品的生产领域中，用于成型药品的生产，并称之为熔融挤出缓释技术。

药品高药效固然很好，但高效的药物服用后不能到达它应该去的地方——血液之中，那么再好的药物也无法发挥药效。当药物在胃中不易溶解时，熔融挤出缓释技术则是一种不错的选择，该技术能够帮助不易溶解的药物尽快溶解。借助这种聚合物生产的工艺技术，能够明显提高高效药物的生物药效，因为，采用这一技术，结晶体的药物有效成分经聚合物稳定的向外扩散，相当于很高的口服生物药效。每一个药物有效成分的颗粒大小可以减小到分子级水平，从而大大提高了溶解能力。而且，它与喷雾剂完全不同，绝不含有任何添加剂成分。

在熔融挤出缓释技术的药物中，聚合物、药物有效成分和辅助成分被溶解在一起，经挤出机挤出后得到了固定的外形。利用这一技术生产制造药品可以达到经济、环保、快速的连续生产。另外，挤出设备的占地面积很小，生产制造技术的控制也非常简单，能够对其工作参数进行分析，并显示这些工艺参数。

图2 熔融挤出技术制造的药品不仅仅可以提高生物药品的药效，而且还可以提供更多不同口感的药物

具有决定意义的聚合物

利用熔融挤出缓释技术对特殊药物有效成分生物药效的改进已经引起了人们广泛的关注。因为难以溶解的药物有效成分的品种数量不断增加，目前已经上市的生物药品中约有30％，即将上市的新药品中有70％左右的有效成分都属于不易溶解的药物有效成分。德国Darmstadt市Evonik Roehm公司的Kathrin Nollenberger女士表示“这一技术的应用将会越来越广泛”，这位31岁的女药剂师在法兰克福大学制药专业毕业论文题目就是“利用熔融挤出缓释技术改善不易溶解药物有效成分的溶解性”。她在Evonik公司的工作除了按照用户的要求进行新产品试制之外，还包括提高药物有效成分溶解速度的新方案以及按照GMP标准临床应用的可能性研究。

在Darmstadt的制药厂中，人们经常谈论药物的物理和化学参数，不仅是针对新药品，也包括已有药品的物理、化学参数，以便找出药物有效成分与聚合物进行混合的可能性。其中一个案例就是非洛地平，一种BCS-II级的钙拮抗药，在37℃的温水中，其溶解度为1μg/ml。科学家们根据这类药物有效成分实验指出，利用两个聚丙烯酸树脂聚合物制造的熔融挤出缓释药粒能够大大提高其可溶解性。其中一个聚合物缓释药粒可提高药物有效成分的溶解度，另一个不溶于水的聚合物药粒使得饱和的溶液保持稳定。Nollenberger女士说：“在动物实验中，我们已经充分证明这种熔融挤出缓释技术能够大大提高药物有效成分的溶解度。”

可靠的技术装备

作为制药领域的行家，Kathrin Nollenberger女士在药物熔融挤出缓释技术领域中所使用的设备是最先进的，她利用一台ThermoFischer Minilab挤出机首先完成了熔融挤出缓释药粒生产的可行性研究。该设备的生产能力为5~100g/h。一台由Leistritz公司提供的条状料生产设备（也是临床药品生产设备），它的两根直径18mm同向旋转的蜗杆轴把药物有效成分与聚合物均匀混合在一起。这种同向旋转的双蜗杆挤出机的生产能力可在0.3~2.5g/h之间任意调节；生产熔融缓释颗粒的造粒设备的生产能力在每小时300g到几千克之间。

Nollenberger女士说：“在药品实验阶段，我们一般都按照1kg/h的生产率进行生产，利用这些设备可以生产微型缓释颗粒，如直径在1000μm的缓释颗粒。这一尺寸是申请其他药物原材料认证许可或在药片或胶囊中进行溶解性改进的理想规格。”

一般情况下，在挤出机中熔融挤出缓释颗粒的大小与所用聚合物材料有关，温度一般都要高于140℃。只有对那些经不起高温的药物有效成分才降低挤出温度，以避免它们在高温下发生变异，使药性发生变化（含有益生菌的微生物也不喜欢这样的高温）。

使用低温熔融挤出机是解决这类药物生产的一个途径，低温熔融挤出机能够在100℃以下完成熔融挤出生产任务。此时，药物主要成分混合配比是否正确有着决定性的意义。在低温熔融挤出时，也像通常的高温熔融挤出一样，首先要有合适的聚合物基体；其次，像硬脂酸这样的增塑剂与聚合物合成后形成单相化合物，从而降低了聚合物玻璃化转变时的过渡温度，或使用低温熔解的原材料，以降低粘度，便于挤出，无需采取其他措施对聚合物玻璃化转变工程渡温度施加影响（这里使用的增塑剂可与聚合物形成两相系统，有时综合利用这两种方法也是很有意义的）；第三，在特殊情况下，需要使用辅助原材料，以降低熔融挤出物质的粘附性能，或是作为后续加工步骤（如药片压制）所必须的辅助添加剂（包括分型剂、微晶纤维素、极细的硅酸或硬脂酸镁）。

在使用辅助添加剂时，有时药物有效成分本身就可作为一种添加剂使用（如作为聚合物的增塑剂），解热镇痛药布洛芬就是一个非常典型的例子，由于它与聚合物有着极好的混合性能，可以把聚合物玻璃化转变的过渡温度降低5℃，即把过渡温度从玻璃般硬脆降低到橡胶般柔韧的范围内。