图1 长期以来，NIR近红外光谱分析技术在Xone在线湿度分析中一直表现优异。

过程设备往往需要不断地转换产品品种，因此其NIR近红外检测系统计量检定的费用将会明显地提高。而利用一种万能的计量检定方法，则可以明显地降低近红外检测设备的计量检定费用。这样一来，就赋予了NIR近红外光谱分析技术新的作用和意义，成为流化床造粒过程中重要的PAT过程分析技术工具。

近红外光谱分析技术（NIR）是流化床系统造粒和干燥工艺流程中常用的湿度检测方法。多年以来在湿度检测中积累的丰富经验，使人们认识到：NIR检测技术可以作为PAT过程分析技术的一种工具集成在制药生产过程之中。而实现在线检测的前提条件就是稳定和可靠的湿度在线检测装置。作为PAT过程分析工具，除了要有很高的精度和准确性以外，还要求有合适的计量检定方法。但对于药品生产企业来说，还存在着生产设备要面对产品品种多样化的问题。在生产不同的产品时，检测设备计量检定时要求采集大量的产品样本作为试样，从而导致了计量检定的成本费用相对较高。而解决这种进退两难的问题，必须要依靠湿度的万能检测。而采用这种方法只有一个前提要求：产品的NIR近红外光谱能够与水的光谱相互比较。

15种产品的系列测试

这里所指的湿度检测计量检定方法应是为不同生产阶段、针对不同产品而研发的湿度检测方法。这种方法可以明显地降低计量检定的费用，使得NIR近红外光谱分析技术也可以作为PAT过程分析技术的工具，提高其对生产流程控制的可能性。为了实现这一目的，操作人员针对15种不同的合成产品在HDGC 200型流化床中进行了一系列的试验；作为对比，也同时在Oystar Hüttlin公司HTG 600型快速混合造粒机上进行了试验。在线NIR湿度检测时使用的是Xone -光谱仪，使用热解重量分析法作为NIR近红外光谱分析技术的参照技术方法，赛多利斯公司提供的MA 100水分测定仪，温度为130℃，中断参数为：重量变化在5min内小于1mg。

试验中，除了被测样本的化学成分有变动之外，流程设备的组合也有变化。除了纯粹的流化床造粒之外，也附加采用了快速混合造粒和流化床系统的烘干设备；使用的是两种不同的HDGC 200系统，以此来排除设备自身的影响。

在线检测替代离线检测

NIR近红外光谱分析技术能够在所有产品的计量检定中使用（图2）。在1号和10号产品中，还要对各个记录进行典型的交叉认证试验，从而保证相对湿度与基准值的标准偏差保持在0.22％~0.24％。用不同方法混合在一起进行的计量检定结果与所有标准值进行交叉认证，所得到的结论是：相对湿度的相对偏差略有提高，达到了0.33％。与过程工艺控制的要求相比较，这种差异是很小的。

图2 15个产品的NIR近红外光谱（左）和相应的计量检定性能曲线（右）。

假如使用的不是IR-烘干技术，而是按照KF方法对含水量检测并作为参考方法时，整个方法的标准偏差也会有进一步的改进和提高。与离线检测方法相比较，在线检测的方法也避免了采样和样本运输过程中可能出现的问题，避免了被测样本在这一过程中受周围环境空气湿度的影响。尤其是在残留湿度较小的情况下，传统分析检验方法的错误将会明显地大于本文所介绍的在线检测方法。总之，在线检测方法是离线检测方法很好的替代方案，利用本文所介绍的计量检定方法也能为流程设备集成计量检定工序节省费用。

图3 如果要在流化床造粒设备中使用NIR近红外光谱分析技术，必须要有一种稳定的计量检定方法。

小结

对不同产品采用不同的计量检定方法，会给计量检定结果带来不准确的问题。而在药品的生产过程中，检测精度对于造粒工艺有着重要的影响。因此，传统的计量检定方法在造粒过程中可能会发生很高的计量检定方法费用。在成功地采用本文所介绍的在线计量检定技术之后，能够可靠地提高计量检定的质量，提高产品生产的灵活性，允许不同产品产生不同的残留湿度。