从 DLL3 到 CD79b：恒瑞 ADC 管线为何被海外巨头 “疯抢”？

2024 年 12 月 30 日，恒瑞医药一则公告震惊业界：公司以累计不超过 10.45 亿美元的协议总金额，将注射用 SHR-4849（DLL3 ADC）除大中华区外的全球权益授权给 IDEAYA Biosciences。这一交易不仅刷新了恒瑞海外授权金额纪录，更将恒瑞 ADC 管线推至全球聚光灯下。

在 ADC 药物领域，靶点选择至关重要。恒瑞布局的 DLL3、CD79b 等靶点展现出独特优势。DLL3 在小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤等多种实体瘤中高表达，且在正常组织中低表达或不表达，使其成为精准打击肿瘤细胞的理想靶点 。全球范围内暂无 DLL3 ADC 产品获批上市，SHR-4849 有望凭借先发优势抢占市场。而 CD79b 是 B 细胞特异性标志物，在多种 B 细胞恶性肿瘤中表达，针对该靶点的 ADC 药物能够精准杀伤肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损伤。

恒瑞自主研发的 SHR-4849 对 DLL3 中、高表达的不同肿瘤细胞系具有较强的增殖抑制活性，还拥有明显的旁观者效应，可通过杀伤 DLL3 高表达细胞释放毒素来杀伤 DLL3 低表达细胞。临床前模型显示出良好的抗肿瘤活性，目前正在中国进行针对晚期实体瘤的临床 1 期试验，在多个剂量组观察到了临床应答，截至 2024 年 12 月 10 日，有效剂量下可疗效评估的小细胞肺癌患者总应答率（ORR）约 73%，且暂无任何药物导致的终止用药不良事件发生，安全性可控。同样，其在研的 CD79b ADC 产品在早期研究中也展现出令人期待的疗效与安全性数据，为后续临床开发奠定了坚实基础。

从技术平台来看，恒瑞基于模块化 ADC 创新平台（HRMAP），经过 10 余年的 ADC 研发积累，已成为国内在热门靶点上布局进展靠前、兼具诸多差异化 ADC 产品的企业。目前已有包括 SHR-4849 在内的 12 个新型、具有差异化的 ADC 分子成功获批临床，其中 HER2 ADC SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）进入上市申报阶段，3 款产品处于临床 Ⅲ 期，6 款产品实现国际同步开发。先进的技术平台确保了恒瑞 ADC 药物在抗体、连接子和毒素的设计与优化上具备独特优势，能够实现更高效的肿瘤细胞靶向和杀伤。

在创新药出海浪潮中，恒瑞创新性地采用 NewCo 模式，为管线价值最大化开辟新路径。所谓 NewCo 模式，即由资本牵头成立一家独立的新公司，主体公司将管线剥离出来授权给这家 NewCo，并获得一定的股权和资金。这种模式将传统的 “买断” 变为 “深度参与”，为未来留下盈利与发展空间。

以恒瑞将 GLP-1 资产授权出海为例，2024 年 5 月，恒瑞医药将具有自主知识产权的 GLP-1 产品组合有偿许可给美国 Hercules 公司。作为交易对价一部分，恒瑞取得 Hercules 公司 15% 的股权，以及 GLP-1 产品组合授权许可费。首付款和近期里程碑款达 1.1 亿美元，临床开发及监管里程碑款累计不超过 2 亿美元，销售里程碑款累计不超过 57.25 亿美元，还有低个位数至低两位数比例的销售提成。

从短期看，恒瑞获得了可观的首付款和里程碑款项，充实了研发资金，为后续管线推进提供支持；从长期而言，持有 Hercules 公司股权使恒瑞能够深度参与 GLP-1 产品在海外的商业化进程，分享产品上市后的销售红利，实现利润最大化。并且，通过股权绑定，恒瑞在一定程度上对管线的后续开发和商业化拥有话语权，保障了自身核心利益，避免出现管线被过度商业化或开发方向偏离预期的情况 。

2025 年 1 月 7 日，恒瑞医药向港交所递交上市申请，正式迈出冲击 “A+H” 两地上市的关键一步 。在全球医药市场竞争日益激烈的背景下，恒瑞赴港上市蕴含着深远的融资逻辑。

从研发层面来看，海外临床试验是创新药国际化的关键环节。恒瑞医药在研管线丰富，众多创新药如 PD-1 单抗卡瑞利珠单抗、多款 ADC 药物等都在积极开展海外临床试验 。然而，海外临床试验成本高昂，涉及到临床试验机构合作、受试者招募、数据监测与分析等多个环节。以 PD-1 单抗卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的国际多中心 III 期临床试验为例，该试验在全球 13 个国家和地区的 95 家中心共同参与，从试验设计、实施到最终数据分析，耗费了大量的人力、物力和财力。赴港上市所募集的资金，将为这些海外临床试验提供充足的资金支持，加速试验进程，推动创新药尽快在海外获批上市。在搭建全球销售网络方面，资金同样起着至关重要的作用。恒瑞医药目前产品虽已在 40 多个国家实现商业化，但与国际巨头相比，其全球销售网络仍有待完善。

恒瑞医药 PD-1 单抗卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请已获 FDA 受理，目标审评日期为 2025 年 3 月 23 日 。这一申报历程备受关注，与信达、君实的 PD-1 产品在美获批情况相比，卡瑞利珠单抗面临着独特的挑战与机遇。

信达生物的信迪利单抗在 2022 年初闯关 FDA 受挫，主要原因是 FDA 对其临床试验数据的完整性和代表性提出质疑 。此后，信达生物积极改进，重新规划临床试验方案，以满足 FDA 的要求。君实生物的特瑞普利单抗则经历了更为曲折的过程。2022 年 5 月，其上市申请收到 FDA 的 CRL，FDA 要求进行一项质控流程的变更。君实生物迅速响应，在 2022 年 7 月重新提交上市申请并获受理，最终在 2023 年 10 月获得 FDA 正式批准上市，成为首个在美国获批的国产 PD-1 肿瘤药 。

卡瑞利珠单抗面临着激烈的市场竞争。国外已有多款 PD-1 单克隆抗体获批上市，包括帕博利珠单抗（默沙东）、dostarlimab（葛兰素史克）等，这些产品在市场上已占据一定份额，拥有成熟的销售渠道和品牌影响力 。在国内，也有多款同类产品获批上市，竞争激烈。卡瑞利珠单抗需要在临床数据、产品质量和价格等方面展现出独特优势，才能在国际市场竞争中脱颖而出。FDA 对药品的审批标准严格，对临床试验数据的科学性、完整性和可靠性要求极高。卡瑞利珠单抗需要确保其临床试验数据能够充分证明产品的有效性和安全性，以满足 FDA 的审批要求。

不过，卡瑞利珠单抗也拥有自身优势。从临床数据来看，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌具有显著的生存获益，中位总生存期达到 23.8 个月，为晚期肝细胞癌一线治疗最长 OS 获益组合 。这一数据在同类产品中表现出色，为其获批上市提供了有力支撑。恒瑞医药在创新药研发领域积累了丰富的经验，拥有完善的研发体系和技术平台，能够为卡瑞利珠单抗的后续研发和改进提供支持。

2024 年，恒瑞医药在仿制药领域取得重大突破，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）、布比卡因脂质体注射液、他克莫司缓释胶囊等产品相继获得 FDA 批准上市，且均为同品种在美国首个获批的仿制药。以注射用紫杉醇（白蛋白结合型）为例，这是一种抗微管药物，由美国阿博利斯生命科学公司开发，最早于 2005 年获得 FDA 批准上市，商品名为 Abraxane，2023 年全球销售额合计约 25.97 亿美元 。恒瑞的白蛋白紫杉醇在国内已获批用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后 6 个月内复发的乳腺癌，以及联合吉西他滨作为转移性胰腺癌的一线治疗。

这些首仿药获批具有重要意义。从市场层面看，为恒瑞打开了进入美国乃至全球市场的大门。美国作为全球最大的医药市场，对仿制药需求巨大，获批意味着恒瑞能够迅速参与市场竞争，分享市场份额，增加营收。从品牌角度而言，FDA 的严格审批标准在全球医药行业具有权威性，获批是对恒瑞产品质量和研发实力的高度认可，有助于提升恒瑞在国际市场的品牌形象，为后续产品出海奠定基础。

恒瑞医药在创新药领域不断取得进展，多款产品获得 FDA 授予的快速通道资格（FTD），如 SHR-A1912（CD79b ADC）、SHR-A1921（Trop2 ADC）、SHR-A2009（HER3 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC）等 。FTD 资格旨在加速重大疾病药物开发，针对严重或危及生命的疾病，且缺乏更有效治疗手段的药物研发过程，使药物能够尽快获批上市。获得 FTD 后，恒瑞将在后续的药物研发与审评过程中，获得更多与 FDA 沟通交流机会，在药物研发早期阶段与 FDA 讨论在研药物的研发计划和数据，能够及时发现和解决研发过程中出现的问题，有助于加快药物后续研发和批准上市。

以 SHR-A1921（Trop2 ADC）为例，Trop2 在多种实体瘤中高表达，是 ADC 药物的热门靶点。SHR-A1921 在临床前研究中展现出良好的抗肿瘤活性，能够特异性结合肿瘤细胞表面的 Trop2 抗原，通过内吞作用进入细胞，释放毒素杀伤肿瘤细胞 。目前该产品已进入 III 期临床阶段，用于治疗卵巢癌等多种恶性肿瘤。

不过，这些产品打开欧美高价市场也面临挑战。一方面，欧美市场竞争激烈，已有多款同类产品获批上市，如吉利德的 Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）是全球首个获批的 Trop2 ADC 药物，在市场上已占据一定份额，拥有成熟的销售渠道和品牌影响力 。另一方面，FDA 对药品审批要求严格，即使获得 FTD，后续仍需完成高质量的临床试验，确保产品的安全性和有效性，审批过程存在不确定性。

尽管挑战重重，但恒瑞也具备成功的可能性。从产品本身来看，SHR-A1921 等产品在早期研究中展现出与同类产品相当甚至更优的疗效和安全性数据，有望在竞争中脱颖而出。恒瑞在 ADC 领域的研发实力和技术平台也为产品的成功提供支撑，经过多年研发积累，恒瑞建立了先进的 ADC 技术平台，能够实现对抗体、连接子和毒素的精准设计与优化，提升产品性能 。

恒瑞医药在创新药研发与国际化征程中已取得显著成就，从 License - out 交易的爆发式增长，到赴港上市的战略布局，再到仿制药与创新药的自主出海，每一步都彰显着其作为中国创新药领军企业的实力与决心。然而，前行之路并非坦途，全球医药市场竞争激烈，监管审批要求严苛，研发风险依旧存在。但恒瑞凭借丰富的管线储备、先进的技术平台、创新的合作模式和强大的资金支持，有望在挑战中突围。