对无菌粉针剂生产中不溶性微粒控制的研究

李广志、刘彦昌、韩晶 2024-11-29

不溶性微粒控制是药品生产中的关键性步骤，本文首先从无菌粉针剂生产中不溶性微粒的来源进行分析，并据此提出了相应的解决方案，保障了药品质量及安全用药。通过对公用系统、更衣室操作、消毒液等方面进行规范操作，可有效控制无菌粉针剂生产中的不溶性微粒，保障无菌粉针剂的质量安全。

含有过量不溶性微粒的粉针剂在临床中具有较大危害性，可造成患者微循环堵塞，进而产生堵塞部位的损伤或坏死，并对心脑血管产生不利影响。当前我国普遍采用的过滤介质孔径为15μm，无法对更为细小的不溶性颗粒进行截留。因此造成了输液不良反应概率较高，需采取相关措施予以合理优化。

Part.01

不溶性微粒的来源

水解蛋白粉及氯化钠粉中含有一定量的钙盐、镁盐等，可在空气中与CO形成CO₂，并在药液灭菌后形成肉眼可见物。另外由于葡萄糖粉中具有一定的铁、钙、蛋白等，药物灭菌后会产生絮状物漂浮在药液中。在药液配制环节，工作人员的无菌操作规范性是药物中产生不溶性微粒的又一来源。

Part.02

无菌粉针剂生产中对不溶性微粒的控制措施

2.1

公用生产空间对不溶性微粒的控制措施

2.1.1 无菌生产车间设计规范

无菌生产车间设计主要应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》、《医药工业洁净厂房设计规范》等要求，严格按照厂房建设标准进行相关设计。生产区域中要设置专业的称量间，要保证其与生产区域的洁净级别相等。生产车间整体环境要保持良好的清洁度，并设置出人流及物流通道。生产物料在传递或运输过程中，不应穿过洁净级别较低的区域，并在传递时采取严格的防菌措施。要保持洁净室中各部位的平整性，并避免产生缝隙或者脱落的情况。要定期进行除尘工作，并在必要时采取消毒措施。对于药品生产中所采用的设备、容器等，要确保其适用性，避免药液与容器发生化学反应。洁净水处理系统设计应符合无菌粉针剂生产实际，将不溶性微粒控制在合理范围内。

2.1.2 无菌生产车间室内空气质量控制

室内空气质量是影响生产车间无菌化的重要方面，应采取空气过滤器进行室内空气清洁。空气过滤器主要包括初效、中效、高效三种不同形式，要依据洁净室实际需求进行合理选择。无菌生产车间中要采取措施减少气体涡流的产生，并利用回流气流将灰尘排放到室外，保证气流方向与灰尘重力沉降方向的一致性。

2.1.3 纯化水系统设计规范

纯化水系统设计主要应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》、压力容器及特种设备制造标准、中国药典及环保法规等。纯化水系统设计的参数要求为：在25℃连续运转的情况下，产水电导稳定≤5.1 us/cm，产水TOC≤500 ppb，产水微生物≤100 CFU/ml。在进行纯化水系统设计时，应采取多种方法减少适合微生物的生长环境，保证纯化水不被污染。在进行纯化水的制备过程中，要采用蒸馏法、反渗透法、离子交换法等方式。

2.2

更衣操作流程

更衣操作是影响不溶性微粒控制的关键步骤，要定期开展操作人员的相关培训，并要及时验证操作流程的适用性。更衣操作流程为：操作人员到岗后，要首先进入到第一更衣室，换好拖鞋及工作服并洗手；进入第二更衣室，换好拖鞋，采取由上至下的顺序穿好无菌服，佩戴好口罩，换无菌室专用拖鞋，并将双手进行消毒处理，进入风淋室进行风淋。风淋结束后通过无菌通道进入到无菌室内。通过各个环节的综合控制，可将不溶性微粒控制在最低限度。

2.3

消毒液

应用于无菌区的消毒液要在过滤后方可投入到使用中，消毒液过滤系统主要由配制罐、计量罐、输送泵、过滤器、管道等组成。消毒液过滤系统中的各个罐体应采用快开法兰耐压式人孔，罐体清洗球保证能够做到360°旋转。为做好防爆工作，消毒液配制及计量罐应采用差压式液位传感器、双金属温度计，过滤器采用快装套筒式316L过滤器，并用疏水性聚四氟乙烯滤膜。

2.4

器具及设备

无菌粉针剂生产中会应用到较多的器具及设备，为使其易于清洗并确保无菌化控制，对于直接接触生产原料及成品的设备、管道、容器均应采用316L不锈钢，并将其进行钝化处理。器具及设备在使用前及使用完毕后，要进行彻底清洗，利用注射用水反复进行漂洗，并做好灭菌。各设备或器具的清洁方法均要做验证，确保所用方法的可靠性。

Part.03