全球减肥药物研发格局一览

2024-03-25

肥胖一直是公众所密切关注的重要议题，2023世界肥胖图谱（The World Obesity Atlas 2023）显示，如果我们不采取任何行动，那么到2035年，全球超重和肥胖人口将会超过40亿。随着肥胖人口增加以及在胰高血糖样肽-1（GLP-1）类减重药物上的突破，近期产业界减重疗法管线也大幅增长。IQVIA近期对当前全球减肥药物的研发管线进行了盘点。今日药明康德内容团队将根据此报告并结合公开资料与读者分享这一报告的精彩内容。

近年来，产业界也已成功开发出多款疗效喜人的新型减重药物，尤其是原本被用于治疗糖尿病的一类以胰高血糖样肽-1（GLP-1）为靶点的疗法。例如，来自诺和诺德（Novo Nordisk）的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）在2017年获批糖尿病适应症（商品名：Ozempic）后，因其在受试者身上产生的显著减重效果，于2021年顺利将肥胖症（商品名：Wegovy）的适应症收入了囊中。礼来（Eli Lilly）开发用于治疗糖尿病的GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体双重激动剂tirzepatide在临床试验中同样表现出了出色的减重效果，在2022年获批用于治疗 2型糖尿病后，时隔1年半再次获批新适应症，用于治疗肥胖症。这类新兴减重药物截至目前已造福了不少肥胖患者。

在GLP-1类疗法的成功基础上，当前减重药物的开发也朝着靶点多元化、口服剂型（相比于注射剂，患者的依从性更好）以及突破减重效果瓶颈这三项趋势前进。 据统计，全球范围内， 除了8款已获美国FDA批准的减肥疗法，目前还有115种减肥疗法正处于研发阶段 ，其中61项正处于1期临床阶段，46项正处于2期临床阶段，8项正处于3期临床阶段。

而不论是在已获批的减肥疗法还是在研疗法中，GL P-1类药物（包括靶向GLP-1、GIP或胰高血糖素等肠促胰岛素信号通路的药物）的占比都 超过了三分之一。 已获批的8项疗法中有3项是GLP-1类药物，在研疗法中有约36%（42/116）的疗法属于此类疗法。其余开发目标还包括胰淀素类似物、胃和胰脂肪酶抑制剂、阿片受体拮抗剂、大麻素受体抑制剂等。

▲获美国FDA批准的减肥药物（图片来源：药明康德内容团队根据参考资料[1]制表）

目前，尽管只有8种药物处于3期临床试验阶段，但业内专家预计，未来会有更多的减肥疗法以非传统的方式迅速进入3期临床试验阶段。正如已经获批的几种GLP-1类药物所展示的那样，这些药物最初是针对糖尿病的治疗而获批的，之后才新增了肥胖症的适应症，它们并未遵循典型的从1期临床到3期临床的上市路径。

▲进入3期临床阶段的减肥药物（图片来源：药明康德内容团队根据参考资料[1]制表）

在全球减肥疗法研发管线中，超过半数（61/115）依然处于1期临床阶段，其中礼来、诺和诺德和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）处于该阶段的在研疗法数量最多，分别为6款、5款和4款。阿斯利康（AstraZeneca）、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）、诺华（Novartis）、安进（Amgen）、赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）等大型医药公司也开始在这一领域布局，拥有各自的早期候选疗法。

▲进入1期临床阶段的减肥药物（图片来源：药明康德内容团队根据参考资料[1]制表）

如文章开头提到的，除了提高减肥疗法的减重效果，开发口服形式的减肥疗法也是各公司正在加大力度追赶的目标之一。根据IQVIA的分析，这些现有的在研疗法中，约50%是皮下给药形式的，46%的给药途径为口服。虽然口服疗法是患者迫切需求的，但业内人士表示，这些疗法需要大规模的临床试验以及大量的后续随访来确认疗效。

▲进入2期临床阶段的减肥药物（图片来源：药明康德内容团队根据参考资料[1]制表）

今年以来，已有多家公司的减肥疗法纷纷公布了积极进展。

安进（Amgen）公司的抗体多肽偶联药物（antibody-peptide conjugate）AMG 133在 1期临床试验中，每月只需1针，治疗85天使肥胖患者体重降低了14.5%（约26斤）。AMG 133在靶向胃抑制肽受体（GIPR）的单克隆抗体的特定位点上偶联了两个GLP-1类似物，在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR。

▲AMG 133是一款GLP-1受体激动剂和GIPR拮抗剂（图片来源：参考资料[3]）

诺和诺德在2024年资本市场日（Capital Markets Day 2024）期间公布了其口服GLP-1和胰淀素的长效共激动剂amycretin的最新临床试验结果。在这项包含16位患者的小型1期试验当中，患者在接受治疗12周后其体重下降幅度达13.1%，相较之下，安慰剂组患者的体重下降幅度仅为1.1%。行业媒体Fierce Biotech指出，过去STEP-1临床试验结果显示司美格鲁肽组患者在68周试验期间的体重降幅为14.9%，虽然不同临床试验之间的结果难以一同比较，然而amycretin在1期试验早期结果中所展现快速减重的效果，显示出该药物的巨大潜力。

▲口服amycretin在1期试验当中展现显著减重效果（图片来源：诺和诺德公司官网）

Viking Therapeutics也公布了其在研小分子激动剂VK2735用于治疗肥胖患者的2期临床试验的积极顶线结果。分析显示，该试验成功达成主要终点和所有次要终点，接受15 mg VK2735治疗13周的患者平均体重与基线相较下降达14.6公斤（约29.2斤）。

Empros Pharma公司公布了其口服小分子减肥疗法EMP16在2b期临床试验中的积极顶线结果。EMP16是一种基于两种已经获批化合物的组合配方，活性成分为奥利司他（orlistat）和阿卡波糖（acarbose）。试验结果显示，这一口服组合疗法将参与者的平均体重减轻8%。

▲EMP16的作用机制（图片来源：Empros Pharma公司官网）

在早期研究管线稳步推进之际，诺和诺德和礼来也在进一步拓展其GLP-1药物的使用范围。今年3月，Wegovy（司美格鲁肽）获FDA 批准用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。根据FDA新闻稿，Wegovy是获批用于辅助患有心血管疾病及肥胖或超重的成年人预防重大心血管事件的首款减重药物。

礼来则正在开发tirzepatide用于治疗代谢功能障碍相关的非酒精性脂肪肝炎（MASH）。今年2月，礼来在2023年第4季度财报中宣布，tirzepatide在针对MASH开展的2期临床试验中获得了积极结果。接受最高剂量tirzepatide治疗的患者中，73.9%达到试验的主要终点，在接受治疗1年后MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化。

希望减肥疗法的研发能够取得更多突破，为需要药物辅助的肥胖患者提供更多的治疗选择。期待更多积极的临床进展传来。

撰稿人 | 药明康德

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发