连续生产：为什么很多人都想要，但很少有人真正拥有它？

2024-03-15

连续生产仍然是生物工艺专业人士的一个关键目标。虽然连续生物工艺并不是一个新概念，但已应用于新、旧产品的生产，显著的技术进步为其更广泛的采用奠定了基础。

事实上，在“第20次年度报告和生物制药产能”调查中，我们发现未来两年内，超过 68% 的设施可能会在一定规模上采用连续层析系统（图1）。此外，根据 BioPlan 研究中接受调查的生物工艺专家的说法，绝大多数人 (72%) 希望在大多数设施中采用上游灌流技术。

尽管有这些期望，连续生物工艺 (CBP) 的采用仍然存在显著差异，特别是在考虑上游和下游工艺时。迄今为止，只有少数 CBP 平台以连续模式实施。人们广泛期待的连续生物工艺与商业化生产的整合迟迟没有实现，原因有很多。根据报告，一个重要因素涉及以连续模式运营所需的感知复杂性、组织工作和技能。

原因本身很复杂，包括转换成本、工艺增加的复杂性以及缺乏从批次生产过渡到连续生产的明确指导。由于这些挑战、持续存在的与批次相关的瓶颈以及批次工艺中相对缓慢的生产率提高，该行业不断寻求创新的连续工艺解决方案。这些努力旨在提高效率并降低成本。

与此同时，供应商不断发展其技术，并分享更多有关连续生物工艺选项的信息，包括与完全定制设备相比更好的现成以及一次性选项。业界了解连续生物工艺的明显潜力，但其在更广泛的商业规模生产中的广泛采用可能需要比预期的五年更长的时间。

当前对连续生产趋势的看法

以连续模式而不是批次模式运行生物工艺带来了行业专家认可的众多优势。其中许多与一次性和模块化系统的优点相一致，包括：

☑️ 成本效率：连续运行需要较小规模的设备，例如较小的生物反应器，从而显著节省成本。

☑️ 质量改进：生物分子的连续生产可以实现更加受控的环境。连续培养通常对细胞造成的压力较小，包括减少剪切力以及稳定培养基中的营养水平，从而提高产品质量。

☑️ 生产力：由于设备连续运行，就消除了容器转移导致的暂停以及工艺步骤之间的存储需求。

☑️ 适应性：连续生产在设施的有效使用方面提供了更大的灵活性，类似于一次性设备。连续生物工艺更加紧凑，并且设施更容易复制。

与批次工艺相比，这些好处不仅包括运营效率，还有助于降低风险并提高一致性和稳健性。

图1：对连续生物工艺和工艺强化的看法

资料来源：第20次生物制药产能报告与调查，BioPlan Associates，2023年4月

调查受访者中比例最高的人（79%）积极回应（54.8% 同意，24.2% 强烈同意），他们将在未来五年内看到连续的商业生产设施。73% 的人达成了更多共识，预计一次性系统在连续下游生物工艺中会更加普遍。

灌流是一种用于上游连续工艺的技术，已建立数十年，72% 的调查受访者期望其完全采用。随后是实施连续下游系统，更具体地说，是 68% 的受访者提及连续层析（图1）。

如今，大多数连续层析系统通过在六根或更多层析柱上交替执行工艺来运行，使每根层析柱保持批次模式。这项技术已开始由少数供应商推出，但在操作、验证和维护方面仍然很复杂。它需要复杂的自动化，以在运行过程中管理大量阀门，这需要招聘专业人员。除了这些挑战之外，连续层析技术的购买成本也很高，因此与上游连续生物工艺系统相比，它们在短期内不太可能被采用。尽管如此，多柱、逆流和连续层析装置的其它变体正在向商业可行性迈进，并且它们正在克服诸如批次定义等监管障碍。

连续系统的采用现状

评估全球对连续生物工艺和未来实施的需求也可以通过衡量正在积极探索这些技术的行业比例来实现。自2016年以来，BioPlan的年度调查一直在审查正在正式或非正式评估至少一个上游或下游连续生物工艺系统的生物工艺专家的百分比。

2023年，连续系统评估活动普遍减少，但出于未来考虑，人们对这些系统的兴趣一直保持稳定。生物制造商和合同制造组织 (CMO) 进一步探讨了这些趋势。

CMO在采用新技术方面一直处于领先地位。根据该报告，更大比例的CMO将在未来12个月内探索连续下游生物工艺和工艺强化技术。具体而言，39% 的CMO计划评估下游技术，例如连续纯化和层析法，而生物生产设施的这一比例为 25%。另一方面，生物制造商也不落后，其中 44% 的生物制造商评估了灌流等上游连续工艺，而 CMO 的这一比例为 36%（图2）。因此，CMO 主要致力于探索更新的技术，而生物制造商则专注于成功采用较旧的、更成熟的系统。

图2：未来12个月内评估/测试的新型生物工艺系统/创新

资料来源：第20次生物制药产能报告与调查，BioPlan Associates，2023年4月

在确定的2023年十大新产品开发领域中，CMO对连续下游技术，特别是层析技术，表现出特别的兴趣，超过50%表现出热情。这一兴趣水平在 CMO 的其它领域中是最高的，也是 CMO 和生物制造商对新产品开发领域兴趣比例最高的。

CMO 通常偏爱下游工艺中具有成本效益的一次性技术的进步、自动化以及细胞培养基等材料方面的改进。这符合该行业的性质，因为 CMO 主要专注于扩大生物制药生产。相比之下，传统生物制造商通常经营各种生产规模，包括临床级生产，其主要目标是新产品的完善和开发，而不是扩大规模。

一次性技术的采用

除了这些关于连续生物工艺的见解外，该调查还揭示了其它生物工艺技术的采用情况，这反映在 2023 年新技术的支出上。行业领导者报告了他们计划分配预算的新技术，一次性产品和自动化成为最大的投资领域（分别为 42% 和 40.9%）。

数据表明，对一次性创新和设备的投资趋势，有助于项目之间的快速转换，同时人们对连续生物工艺解决方案的兴趣日益浓厚。连续生物工艺位列 10 项投资技术之列，其中下游工艺占 20.2%，上游工艺占 17.1%。

总之，对连续生产的明确兴趣尚未反映在当前评估的广泛采用的技术中。生物制造商和 CMO 在连续生物工艺的采用率方面仍然表现出显著差异，特别是在考虑上游和下游工艺时。

对连续生产的预期也没有反映在供应商的预算分配中，其中自动化显示出最高的投资兴趣。因此，尽管期望很高，但以预算分析为指标，将连续生物工艺系统完全整合到 GMP 生物工艺中可能需要更多时间。

与更常用的批次技术相比，向连续生产模式的转变涉及复杂的准备工作以及评估其对整体生物工艺策略的影响。

广泛采用连续生物工艺的挑战

生物工艺的几个方面仍然阻碍着连续模式的实际实施。细胞收获和处理等下游操作（包括各种过滤和某些层析程序）以及生物反应器上游的几乎所有工艺步骤（例如培养基制备和生物反应器填充）仍保持批次工艺模式。在 BioPlan 的报告中，与补料分批相比，重要的灌流领域也被认为存在更多问题。其中包括：

☑️ 操作复杂性，

☑️ 工艺开发，

☑️ 成本，

☑️ 污染风险，

☑️ 上游开发和表征时间，

☑️ 验证，以及

☑️ 细胞系稳定性。

与大规模或商业规模的生产相比，灌流主要用于早期生产。灌流系统增加了相当大的机械复杂性。大约 55.3% 的调查受访者认为连续上游工艺成本太高，超过 50% 的人认为连续上游工艺太复杂。同样，其中 62% 的人认为现在采用连续下游工艺还为时过早。

人才招聘挑战阻碍连续生物工艺的采用

增加连续生物工艺复杂性的另一个挑战是缺乏专家人员。到 2023 年，寻找具有连续生物工艺操作专业知识的技术人员的挑战仍然很大。

对于行业领导者来说，招聘、培训和留住此类合格人才是当前关注的首要任务。在工艺开发人员的需求中，上游和下游在最具挑战性的职位上排名最高，分别为47.1%和42.2%。对这些类别专家的持续需求可能反映了上游和下游工艺进步的速度，超出了该行业招聘合格技术人员来管理这些进步的能力。

连续生物工艺要点

该行业的整体增长及其对经济高效和适应性强的生产策略的持续需求明显影响了行业专家对广泛采用连续生产的期望。连续工艺很可能最终会克服当前的许多挑战，即使没有广泛采用，围绕该平台的技术也在不断进步，这将推动更大的采用。

目前，快速采用连续生物工艺进行商业化生产并不紧迫。然而，当前的瓶颈和批次工艺的改进速度正在鼓励连续生物工艺解决方案的进步和发展。灌流已经在中小规模操作中得到更多应用。

与一次性系统的趋势一样，大多数生物工艺操作，甚至是用于临床规模的生物工艺操作，都会恢复到商业生产的批次模式。然而，在未来几年内，连续工艺的采用有可能激增，由于其操作优势，可能会从上游灌流开始。由于商业规模上复杂的组织调度和工程挑战，以及对专业人员的需求，连续工艺在商业产品生产中广泛使用可能需要比预期的五年更长的时间。

原文：I.Deni, Continuous Manufacturing: Many Want It, But Here's Why Few Have It. Bioprocess Online, 2023.

撰稿人 | 生物工艺与技术

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发