浅谈BFS无菌灌装生产线

2023-12-28

目前BFS 技术是公认的节能、环保，产品附加值高的无菌工艺——BFS 无菌灌装生产线在无菌药品，无菌功能性食品和无菌化妆品生产中都得到了很好的应用。本文简要介绍了吹灌封（BFS）无菌灌装生产线的概念、工艺布局和无菌配制系统，从风险预防、实际应用等方面分析了BFS 无菌生产线的特殊性。

吹灌封（Blow / Fill / Seal以下简称BFS技术）无菌灌装生产线，由一组无菌配制系统和一台BFS无菌灌装机组成，是目前比较完善的无菌灌装生产线。该生产线具备全线CIP/SIP功能，在正压、密闭、层流的保护下运行。容器制作、产品灌装、容器的封口（Blow / Fill / Seal）都在A级风淋的无菌保护下完成，能有效地预防工艺过程中可能出现的各种污染和交叉污染。工艺过程中的温度、压力、pH、重量、时间/转速等工艺参数可实现在线监测、实时记录，完全符合无菌工艺的要求。由于BFS无菌灌装生产线有较强的无菌保障能力，产品中不需添加防腐剂，可实现“非最终灭菌”，产品的内在质量高，安全性好。

目前BFS技术是公认的节能、环保，产品附加值高的无菌工艺。BFS无菌灌装生产线在无菌药品，无菌功能性食品和无菌化妆品生产中都得到了很好的应用。

现行《药品生产质量管理规范》（以下简称《规范》）附录一（无菌药品）中共推出两项无菌新技术，其中一项就是吹灌封（BFS）技术。

BFS无菌灌装生产线的工艺布局

BFS无菌灌装生产线的工艺布局既要符合无菌工艺的要求，又要充分考虑到BFS无菌生产线的特殊性。

按无菌工艺要求，在总更后段应设淋浴间。因灌装区是C级洁净环境，按A/B级洁净环境管理（人员着装应当符合A/B级洁净区的式样），灌装区和配制区应有各自独立的人流通道。生产抗生素/激素类的产品，配制间应设计独立的退出通道，以防止物料粉尘对洁净更衣间造成交叉污染；配制区应设独立的过滤器清洗和检测间，以便除菌过滤结束后，能立即对过滤器进行完整性检测。

物流通道的缓冲间应增设灭菌紫外灯，以减少包装物携带的微生物对配制区造成的污染。物料称量应在有A级层流保护的负压称量间内进行，使暴露的物料始终处在A级层流的保护下，同时保护操作者和环境不受物料的污染和交叉污染。称量间的层流应设计成室内取风自循环过滤的气流方式，以免影响相邻房间的压差。

负压称量间的气流组织

BFS无菌灌装生产线工艺布局

各功能间之间应合理设置互锁装置和观察窗以防止在生产过程中产生“通道”的现象，同时也方便生产过程中的观察及联络，尽可能地减少因操作、管理等因素给洁净生产区带来的污染。在BFS工艺中，防止塑料粒子在供应过程中受到粉尘污染非常重要，应设独立的塑料粒子供应间。采用真空方式输送料时，塑料粒子供应箱的上方应加装空气过滤装置，以避免吸入的灰尘、颗粒影响容器的质量；在温差较大的季节和环境中，塑料粒子应提前24 h进入暂存间，以避免因温湿度对容器带来的影响。

实施CIP/SIP，密闭、正压运行的无菌配制系统，混合罐和无菌储罐可设在同一房间内，但要严格界定无菌分界点，必须以除菌级过滤器划分而不是减菌级过滤器。可根据工艺需要在配制间相邻的房间增设工艺处理间，既可满足混合前的工艺处理需要（如超滤设备、均质机等），又可防止对配制间造成污染。因BFS无菌灌装生产线的灌装区按A/B级洁净区管理，不得设工器具洗涤和卫生清洁间，不得设排水地漏。需要清洗的工器具应由独立的单向传递窗（间）传到配制区的洗涤间进行清洗，清洗后的工器具要经双扉灭菌柜灭菌后传到灌装区，使用前应在A级层流下保存。传递窗（间）要有通风换气功能，两端要有压差保护，灭菌前后的物流路线不得重叠。

BFS 灌装机的层流保护和辅机间的集水罐

BFS无菌灌装生产线的BFS机器必须“黑白分区”安装，吹、灌、封部分按《规范》要求安装在C级洁净区，辅机部分安装在普通生产区。实施无菌工艺（生产非最终灭菌产品）时，按无菌工艺要求应在BFS机器的灌装区上方要加装A级层流保护（有的设备自带层流保护）；机载风淋室应设计成在A级层流下取风的方式。在设计灌装间的风量、压差时要充分考虑产品通道、排烟风机造成的压差和风量损耗。BFS机器CIP/SIP用水的排放口要设在普通生产区的辅机间，并加装空气阻隔、消除背压的装置。

BFS无菌灌装生产线的无菌配制系统

BFS无菌灌装生产线的无菌配制系统，是BFS无菌灌装工艺的重要组成部分。为满足工艺多样性的需求，应该设计成一个既可以和BFS机器一起，又可以分开独立进行CIP/SIP的系统，并可以根据工艺需要设计成自动和手工操作。要科学合理地设置生产工艺过程中各项监控数据的采集点和采集方式，并通过验证来证实各项数据的真实性和完整性。

整个无菌配制过程中要严格遵守层流保护，密闭、正压运行的无菌保障基本原则。混合罐和无菌储罐之间的工艺管线设计要有严格的无菌分界点；工艺用水，压缩气体，无菌洁净蒸汽进入配制系统前都要经除菌级过滤器的除菌过滤；所有除菌级过滤器使用前后都要进行“完整性检测”；过滤器的设置要按预过滤，减菌级过滤，除菌级过滤的顺序安装；部分除菌级过滤器可实施离线清洗、检测，在线灭菌，使用后立即进行完整性检测。

由于BFS机器的特殊性（灌装量控制采用时间/压力法），为保证BFS无菌灌装生产线CIP/SIP的效果和灌装精度，物料输送最好不要采用不易清洗灭菌的输液泵，应采用洁净的压缩气体做物料输送动力。罐内的搅拌器应采用可保证CIP/SIP效果的悬浮式磁力搅拌器；罐内的清洗球应采用清洗效果较好的360度强力清洗球；系统中工艺管线能产生的湍流流速不能低于1.5～2 m/s，雷诺系数在实际操作中应控制在3 000～9 000之间；系统中平行安装的工艺管线要有一定的坡度，并尽量减少长度；罐体上不得加装不易清洁灭菌的液位计，应采用计量精确的称重系统进行计量；用可以进行CIP/SIP的防爆膜来替代不易清洁的安全阀。

除菌级过滤器应安装在系统的最高点

为保证无菌配制工艺的可靠性，防止安全隐患的产生，保证工艺过程中各项参数的真实性、完整性，在配制间应设有在线监测系统（数据可以传输到BFS机器计算机系统中储存），对整个生产过程的温度、压力、计量及pH值等工艺参数进行在线动态监测。

为防止SIP蒸汽，CIP用水及压缩气体排放过程中产生的“背压”造成系统污染，无菌配制系统和BFS机器要有各自独立的排放系统。平置的排放管线安装坡度不得小于3‰，并在总排放口加装具有空气阻隔功能的排空装置，消除系统背压产生的风险。

用BFS无菌生产线生产浓缩食品和化妆品时，因许多产品中有效成份的分子量较大，不易采用除菌过滤工艺，可在混合罐和无菌储罐之间加装“超高温瞬间灭菌”装置，对物料进行灭菌降温后进入无菌储罐。生产线在进行CIP/SIP前不加装或选择合适的过滤器。这样的工艺组合既可以在很短的时间内完成对物料的灭菌，最大限度地保留物料中的有效成分和原有风味，又可以防止灌封后对产品实施“最终灭菌”，引起塑料容器的变形。

BFS无菌生产线的应用

BFS机器可以在计算机程序控制下，自动完成所有物料管线的CIP/SIP。螺杆挤压机和型坯挤出头在170～230℃高温和大于350bar的压力下将塑料粒子形成管坯。容器制作、产品灌装、容器封口（Blow / Fill / Seal）三种工艺过程均在机载A级风淋室保护下的同一无菌工位完成。在正常情况下设备在机载计算机的程序控制下自动运行，灌装间内不需要人员操作，最大限度地防范可能出现的各污染和人为差错。整个生产工艺过程的各项工艺参数都完整地保存在机载计算机系统中，可以随时查阅但不能更改。可以说BFS无菌灌装生产线是目前无菌保障能力最强，智能化程度最高的无菌灌装生产线。

BFS技术在无菌药品生产中的应用

在无菌药品生产中BFS无菌灌装工艺同传统的无菌生产工艺相比，最大的优势是整个产品的生产过程是在机载计算机程序控制下，按经过验证的工艺程序自动完成，很少有人为干预，无菌保障能力强。生产线的各关键工位都有很强的无菌保障功能，很少受外界环境波动的影响，能有效地控制和防范可能出现的各种风险。在无菌药品生产中因法规健全、技术成熟，产品可以做到“无菌生产、无菌使用”。

BFS技术在食品和化妆品生产中的应用

BFS无菌灌装技术初期是应用在无菌食品生产中的。目前在国内市场上受生产工艺限制，有很多功能性食品和化妆品不是用无菌工艺生产，为防止产品变质，都含有防腐剂成分。防腐剂的防腐原理是：阻止或消除微生物的污染，抑制微生物的生长和代谢，杀死微生物。就防腐剂的防腐原理而言，防腐剂对人体组织是有害的。用BFS无菌工艺生产食品、化妆品不需要添加防腐剂，特别适合药食同源等植物精华产品的生产，如人参精华液等；一次性使用的小包装无菌化妆品不但计量精确，使用携带方便，还可以防止在使用过程中造成的污染和交叉污染。如化妆品中的各种精华液，无菌面膜等。

BFS无菌灌装生产线的公用工程

BFS无菌灌装生产线的公用工程既要符合无菌工艺的要求，又要满足BFS技术的特殊需求。

HVAC系统（空调净化系统）是BFS无菌灌装生产线实现无菌保障的重要条件之一。按《规范》要求，根据BFS机器的功能和特殊性，生产非最终灭菌产品的BFS无菌灌装机至少安装在按A/B级进行管理的C级洁净环境中；辅机部分安装在普通生产区，并在灌装部分的上方加装A级层流保护。为了在C级背景区，A级层流区和A级机载风淋室之间保持稳定的梯度压差，A级层流应设计成在C级背景区取风；机载A级风淋室应设计成在A级层流下取风；不同区域的压差在风机和过滤器的作用下形成联动的梯度压差和洁净度。为了在洁净区增大气流的覆盖面积，提高洁净环境的自净能力，应该在送风口下加装WHO推荐的螺旋式导流板。

局部工艺管线设置

制水和纯蒸汽系统是保证BFS无菌灌装生产线CIP/SIP效果和产品质量的重要辅助设备。为防止可能出现的风险，建议采用双板管结构。为保证CIP效果，在工艺用水系统中要有压力调节装置，在各使用点不建议使用U型弯管，应使用残留量小没有盲腔的T型阀。BFS生产线SIP时应确保温度和压力的稳定，建议采用功率比理论设计大20%的纯蒸汽发生器。冷凝水的排放是导致SIP失败的主要原因之一，除蒸汽管线按规范做好保温外，应在蒸汽主管线不大于15 m的距离内增设冷凝水排放点，以减少冷凝水带来的危害。

BFS无菌灌装生产线

因BFS机器灌装系统采用的是“时间/压力法”，物料输送的动力和SIP后的降温、干燥，使用的都是洁净压缩气体。在BFS工艺中洁净压缩气体是和物料直接接触的，所以洁净压缩气体也是BFS生产线实现无菌保证的关键条件之一。压缩气体系统应按无菌工艺管理，工艺管线要具备CIP/SIP功能。进入压缩气体使用点前除要进行油、水、微粒、微生物过滤分离外，还要加装活性炭过滤器来吸附雾化的油等在气体中形成的异味。

总之，BFS无菌灌装工艺是目前公认的无菌保障能力强，技术含量高，生产效率高，产品附加值高，节能环保的无菌灌装工艺。BFS无菌灌装工艺和产品的特殊功能，决定了它将逐步取代传统的“洗、灌、封工艺”，成为无菌产品生产的必然发展趋势。

撰稿人 | 张洪飞冯丽莉

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发