无菌粉针分装机简述

2023-08-17

注射用无菌粉末（sterile powder for injection）俗称粉针，是一种常见而重要的剂型，由于其活性分子在水溶液环境中不稳定，不能生产为即用液体注射剂，而以西林瓶盛装的粉体制剂形式上市，例如常见的β-内酰胺类抗生素。对于非最终灭菌的无菌粉末注射剂，根据生产工艺要求，主要采用真空冷冻干燥和直接无菌分装。

相比真空冷冻干燥，无菌分装需要更少的能源和更少的无菌生产基础设施，但粉末性状的多样性，又带来很多生产工艺上的复杂要求。无菌粉末分装的设备根据分装原理主要分为两种：

螺杆分装Augers dosing

螺杆分装原理是利用螺杆间歇旋转，根据计量要求，通过控制螺杆的转速，将药物粉末定量分装到西林瓶内。其工作过程大致是：无菌粉末装入料斗中，分装头中的螺杆转动，螺杆将内部的粉末药物沿轴线方向传送到分装机构出口，然后落入进分装头下方的西林瓶中。

气流分装Vacuum-Pressure dosing

气流分装原理是利用真空vacuum吸取定量容积的粉末药物，再通过洁净压缩空气的压力pressure将其再吹入西林瓶内。其分装过程大致是：从料斗抽吸粉末至分装盘的“定体积”分装空腔内，并在分装盘旋转过程中通过真空保持。然后，分装盘旋转180°至其下部的分装工位，再通过无菌空气将粉末吹放进西林瓶中。

选型考量

粉末是一种复杂的物料，笼统上看，其由三个不同成分组成：颗粒形式的固体、颗粒表面或其结构内的水以及颗粒之间通常以空气形式的气体。而不同的组合形式，产生了不同的复合混合物，导致所呈现的粉末可以弹性和塑性变形，像液体一样流动，也可以像气体一样被压缩。

因此，针对不同粉末流动性和物料特性，以及所需的分装量，综合判断哪种分装原理更适合与之相匹配。总体而言，两种分装形式都是市场上很成熟的技术，设备设计的优良的前提下，均可达到较高的分装精度。

但由于两种分装形式的机械原理不同，二者在机械性能上会有些区别。例如，依靠分料腔实现快速体积定量的气流分装，相比螺杆分装更容易实现相对高速的分装，因此市场上400瓶/分钟左右的粉体灌装设备大多采用气流分装。

然而螺杆分装结构相比气流分装的分装盘结构，更容易实现在线清洁和灭菌（CIP、SIP），这对于高活性产品或配合C+A隔离器配置的设备更加友好。

无论哪种分装形式，与无菌液体灌装设备相同，如今无菌粉体分装设备的IPC技术也很成熟，对于很多设备厂商，都可提供配合100%在线称重的设备，同时设备也可以具有高速分装能力。IPC技术的引入，既保证了产品质量的可控性，同时配合分装调节，还可以减少粉体的浪费。

其它考量

粉末分装与液体灌装有很大不同，为何没有一家供应商在无菌粉体分装设备上应用黑色模具？而这个简单的答案，说明了行业技术现实，因此相比液体灌装设备，需要一些对于分装设备设计的“特殊”考量。

如果采用B+A的环境设计，即使在分装工位有除尘装置，其隔离措施也建议应使用封闭屏障系统CRABS。而对于含高活性API的粉末药物，建议考量有更优漏率标准的CRABS。

无菌工艺要求A级连续粒子监测，因此无菌粉末分装设备上在风险评估确定点位上，应安装有环境监测设备（不可变微粒和微生物）。然而如果评估认定生产操作时的粉尘量对颗粒计数器可能产生失效或损坏的影响，则分装工位应在”模拟”操作阶段验证，确保工艺条件（压力差、风速矢量）不变的情况下，验证环境粒子的可控。

9.20 In the case where contaminants are present due to the processes involved and would potentially damage the particle counter … monitoring should be performed during simulated operations. Such operations should be performed at appropriate intervals. The approach should be defined in the CCS.

EMA Annex 1

而关于模拟灌装验证，由于不同于液体灌装验证，其包含培养基液体和无菌粉末模拟介质（placebo powder）, 需要根据粉末分装程序进行过程模拟，必须采用与实践相适应的方法，而对于分装设备配置的液体培养基灌装的不同方式和位置的设计，可参考PDA TR22中提到的建议和对比分析，进行选择。

It should be noted that utilization of medium in the evaluation of a dry powder fill process often requires two individual filling operations (one each for the liquid medium and the placebo powder).

PDA T22

总之，随着制药市场的不断发展，对于不同附加值的无菌粉末药品，呈现出越来越多的要求与期望,在追求产能效率最大化的同时，又伴随着分装精度、无菌保证、EHS、生产灵活性等多种要求，这些都对于分装设备提出更高的要求。

撰稿人 | Shengyi 拾西

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发