一文搞懂压片所有关键点

雨之 2023-05-10

患者生病后需要服用药物来缓解不适症状，但是服用药物时，对于不同的药物剂型，患者有不同的选择，有些患者倾向于服用胶囊，有些患者倾向于服用颗粒剂，有些患者倾向于服用片剂等，而大部分患者最能接受的剂型是片剂。且药物片剂具有较多优点：①剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；②化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；③携带、运输、服用均较方便；④生产的机械化、自动化程度较高，产量大、成本及售价较低；⑤可以制成不同类型的各种片剂，如分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以满足不同临床医疗的需要。同时也有其不足之处：①幼儿及昏迷病人不易吞服；②压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；③如含有挥发性成分，久贮含量有所下降。总体来说，片剂是药物市场的主流剂型，是口服固体制剂开发首选的剂型之一。

片剂成型过程：1、填料：当中模转到饲料器下方时，在填料位的下冲被填料凸轮拉下。正被下拉的下冲在中模模孔中创造了一个有轻微真空的空间。最初，真空的作用和和空间使得松散的粉料流入模孔中。当中模从喂料盒转过的时候，粉料在重力的作用下陆续地流进模孔。粉料能被自重喂料盒或机械喂料盒带过中模模孔中。2、重量调整：重量调整凸轮抬起下冲，把多余的粉料推出已喂料模孔。在中模离开喂料盒后，弹簧刀片刮过中模表面，除去多余的粉料。达到最高的垂直位后，重量调整凸轮控制了溢出粉料量和剩下粉料量，从而确定最终片剂的重量。增加这一凸轮最高的垂直位置，溢出粉料较多，使得片剂较轻；同样地，减少凸轮最高的垂直位置，溢出粉料较少，使得片剂较重。对于手动压片机，用手动手轮控制重量调整凸轮；对于自动压片机，用电脑控制的反馈回路设置凸轮位置。3、下拉：新型压片机有一个下拉位，使得中模模孔的粉料柱的顶端低于中模台。同时，上冲被上凸轮轨道的下降段降低。粉料柱的下降，防止了中模中的粉料在上冲进入中模是被吹出，因此避免了片剂重量变化。当上冲进入中模，预压开始。4、预压：在预压期间，松散粉料在中模内被压实，从而除去困在粉料中的空气，并有序地堆砌粉料颗粒。通常情况才，预压压力往往将低于主压力。压片机的填料凸轮可以自动调整。为自动控制片剂重量，预压位可被监控。现在，这一步形成的“片剂”准备进行主压缩。5、主压：主压缩位赋予了片剂最终的特征。最终片剂的厚度是由冲头之间的距离决定。同样，对于一些压片机，主压缩位可被自动重量控制监测。6、排片：在达到完成排出位之前，下冲被拍片凸轮推上，同时上冲被举出中模模孔，从而把片剂推出中模。在完全排片位，在中模上的挡片板把片剂带出工作台。

压片过程中常常会出现一些问题，压片工序需从中控IPC、中间产品CQA及片子是否出现问题判断此压片工艺是否可行，若压片工序的IPC、中间产品CQA及片子不满足要求，则需从压片工艺的输入物料及CPP查找原因。压片过程CMA和CPP与产品CQA之间的具体关系如下图：

压片过程常出现的问题见下面详述。

1中控IPC问题：

1·1片重不稳定，片重差异较大，引起的可能原因：

a总混物料流动性差，那么物料流动性如何评价呢？一般流动性评价有3种常用方法：休止角评价法、压缩系数评价法、Hausner比值评价法。

a-1休止角评价法

休止角测量公式：tan (α) = H/R

H：圆锥的高度

R：圆锥的半径

流动性与休止角的对应关系

a-2压缩系数评价法

压缩系数测量公式：

压缩系数=100（振实密度－松装密度)／振实密度

流动性与压缩系数的关系

a-3Hausner比值评价法

Hausner比值计算公式：

Hausner比值= 振实密度／松装密度

流动性与Hausner比值的关系

根据以上3种评价方法评价后，如果总混物料流动性好，压片则可以顺利进行，一般不会出现片重差异问题；如果流动性不好，则不宜再进行压片，建议终止压片。

b物料密度差异大或粒径分布宽。

c压片速度过快。

d饲料器速度太慢，不能匹配压片速度。

e填料导轨不合适，那么填料导轨如何选择？一般填料导轨有2mm的层级，并且每级分别覆盖5.5mm的填料深度范围，例如8mm填料导轨覆盖了从2.5∽8mm的填料深度范围，具体填料导轨对应的填料范围如下表：

使用不同的填料导轨与压制物料及压制物料的压缩度相关，应选择能够保证排出至少1∽2mm压制物料的填料导轨，以避免对片剂重量造成不良影响。确定填料导轨，计算填料深度的公式如下：

1.2硬度大、崩解慢，引起的可能原因：

a压片压力太大;

1.2硬度小、崩解慢，引起的可能原因：

a润滑剂型号不合适，润滑剂用量过多，润滑时间过长。

2中间产品CQA问题：

2.1中控剂量单位均匀度不合格，可能的原因：

a总混物料混合不均匀；

b总混物料流动性差；

c物料密度差异大或粒径分布宽；

d下料过程物料分层（机械振动、料斗细长导致物料分层）；

e饲料器速度不合适（太快物料分层、太慢不能匹配压片速度，片重不稳定)。

2.2溶出慢，可能的原因：

a压片压力过大，导致硬度太硬，从而导致溶出偏慢。

b润滑剂型号不合适，润滑剂用量过多，润滑时间过长。

3压片常见问题：

3.1粘冲，可能的原因：

a总混物料水分高；

b粘合剂用量少，物料内聚力不够；

c润滑剂用量少；

d物料细粉占比较多；

e环境相对湿度高；

f模具设计不合理，冲杯深度较深，易粘冲。合理的冲杯深度可参考下表：

（注：各尺寸（inch）是以英寸为单位，【】内的是以毫米（mm）为单位）

3.2断片、裂片可能的原因：

a润滑剂型号不合适，润滑剂用量、混合时间不合适，导致压力分布不均匀，会降低片剂的破碎强度；

b粘合剂用量太少；

c细粉太多，调整制粒参数，搅拌桨转速增大、制粒刀转速减少、增加制粒时间，控制细粉比例；

d处方中塑性辅料太少，增加处方中塑性辅料占比，例如微晶纤维素、可压性淀粉

e压片速度太快，保压时间不够长；

f预压力不够大，粉末中留有大量空气，主压力太大；

g选择D型冲模具，在压片速度不变的情况下，可以增加保压时间。最常用于压片机的冲模哟B型和D型冲模，具体尺寸见下图，根据下图可知，B型冲冲顶直径为9.33mm（标准冲顶结构）或9.53mm（半圆形冲顶结构）；D型冲冲顶直径为15.53mm（标准冲顶结构）或15.87mm（半圆形冲顶结构）；D型冲的冲顶直径远远大于B型冲冲顶直径，所以压片时D型冲保压时间大于B型冲，不易出现断片/裂片问题。