连续直接压片的出现提供了几个关键的技术和工艺优势。首先最重要的是可以在同一产品驱动链上开发药物产品和进行量产。连续直接压片还允许更高的质量保证，同时需要更少的生产空间，并且能够降低公用和劳力成本。

连续直接压片生产线通常包括用于将API和赋形剂直接进料到搅拌机中的单独喂料机，将混合产品直接进料到压片机中。每个喂料机可以通过自动化系统连续补料，以确保连续生产过程中物料流动的一致性。各个药物成分的适当配比对于混合产品的整体质量和药物化合物的后续功效至关重要。因此，进料流的准确性以及喂料机的一致补料对于保持系统质量至关重要。当需要计量流动性极差的成分和非常低的流速时，重力喂料机是理想的解决方案。

连续直接压片系统，包括定制升降组件上的科倍隆楷创失重式喂料机

在连续制药系统中，原料和活性成分必须以精确控制的速度连续输送。这意味着喂料机的性能是一个关键因素。原则上，设计者可以在体积式喂料机和重量式喂料机之间进行选择，体积式喂料机在单位时间内排出指定体积的物料，重量式喂料机在单位时间内排出指定重量的物料。体积式喂料机比重力式喂料机更简单，成本更低，可用于非关键应用。然而，它们无法检测或响应所处理物料的体积密度变化，因此不适合需要高精度的应用，如连续直接压片系统。

对于这些应用，重力喂料机对于稳定的最终产品质量至关重要。由料斗和进料螺杆组成的喂料机安装在称重传感器（称台）上。进料时，连续监控喂料机及其料斗内物料的重量。输送速度的任何变化——无论是由堆密度的变化还是其他因素引起的——都会被立即检测到，然后进料螺杆速度会自动调整，几乎可以立即恢复到正确的输送速度。这种闭环操作模式使得重力喂料机能够实现连续直接压片系统所需的一致且高度精确的输送速率。此外，喂料机的控制系统可以实时访问有关真实输送率的信息，并可以将这些信息提供给外部系统，以帮助提高可追溯性和质量控制。

上层的科倍隆楷创失重式喂料机位于专门的旋转轨道上，以获得最佳的可接触性

然而，这并不意味着市面上所有的重力式喂料机都能够达到连续直接压片应用所需的性能。诸如称重传感器的分辨率、长期稳定性、控制算法以及将进料螺杆速度与测量流速联系起来的系统线性度等特性都影响着喂料机的整体性能。它们对礼来公司连续直接压片系统的喂料机选择有着重大影响，在该系统中，喂料机操作控制是质量控制策略的主要元素，用于确保实现药物关键质量(DQA)属性。

虽然可靠的进料速度控制是连续直接压片系统的一项关键要求，但实现这一点可能特别具有挑战性，因为经常涉及物料流变化和低流速。虽然确实可以使用喂料机下游的混合器等设备来补偿进料变化，但这会降低生产效率，并且只适用于短期变化，因为长时间的系统性进料误差无法消除。因此，在实践中，连续直接压片系统的成功实施最终取决于经过验证的喂料机性能。

“许多因素影响了我们指定科倍隆楷创喂料机的决定” 礼来公司顾问工程师Joshua Hanson说。“我们知道该公司的产品在精确性方面享有盛誉，其坚固的结构将确保在生产环境中有长期可靠的工作寿命。模块化设计对我们也很重要，因为它允许灵活的系统配置和重新组合。”

礼来公司高级顾问工程师Tim Pletcher表示:“同样重要的是科倍隆楷创控制架构，它不仅可以与我们的Delta V分布式控制系统(DCS)轻松集成，还支持比率控制，各个喂料机互连，副喂料机能够快速响应主喂料机质量流量的变化，从而保持配料比率恒定。“我们发现这一功能非常有助于减少因加料斗补料等原因造成的干扰影响。”

多台科倍隆楷创喂料机同时按照组份配比进行精确喂料

在礼来3个连续直接压片系统的开发和实施过程中，礼来的工程师与科倍隆楷创的工程师密切合作，共同应对过程中的挑战，这些挑战由于经常需要在非常低的流速下处理流动性差的物料而变得更加复杂。科倍隆楷创提供了一种灵活且响应迅速的方法来定制软件和控制包，使礼来开发团队有了更广阔的空间来探索优化连续直接压片系统喂料操作。事实证明，这种紧密合作在其中2条连续直接压片生产线的开发过程中特别重要，比如在空间受到严重限制的现有设施上，成功的改造并增加垂直集群式喂料系统。在项目执行阶段，科倍隆楷创工程师在现场支持，确保生产线顺利的安装、调试和验证。

同样需要注意的是，在任何制造环境中，干扰都可能发生。为了解决这些干扰，需要稳定的抗干扰系统和策略。正如礼来公司的Hanson所说，“科倍隆楷创通过改进其技术并提供下列选项来应对这些挑战：抗振动干扰、机械和电子压力补偿、丰富的数据输出，以便进行过程监控，包括信噪比和喂料机性能诊断。”

礼来公司现已运行其连续直接压片系统足够长的时间，对其所展现的优势已形成了清晰的认识，包括加强的质量保证、成本节约、运营效率的提高和更大的灵活性。正如该公司所实施的，连续直接压片系统使用先进的自动化和过程分析技术(PAT)锚定的渐进控制方案，以确保一致的控制、低过程可变性和高质量保证。在所有3条生产线上复制连续直接压片设施，减少了礼来在商业生产项目早期所需的开发和技术转移时间。因此，在2017年9月，礼来获得了FDA批准在连续直接压片生产线上生产Verzenio®。Verzenio是转移性乳腺癌的一种新的靶向突破性治疗选择，已被证明可以减缓癌细胞的生长和分裂，从而癌细胞失活甚至死亡。

正如礼来公司的顾问工程师Joshua Hanson所说，“事实证明，更快的实施速度是可能的，因为所有3家工厂的工艺规模、设备设计和自动化基础设施实际上都是相同的。这意味着不需要工艺放大，降低了技术转移风险，并且开发成本远低于传统生产。最终结果是，公司不仅可以更快地提供新的疗法，而且还可以专注于生产更具成本效益的疗法，从而改善患者的生活。连续直接压片还通过支持灵活批量生产带来供应链灵活性。这使得从用于满足临床试验需求的小批量产品更容易过渡到大规模商业供应所需的大批量产品。”

礼来公司设计和运营的连续直接压片系统为制药行业的效率、经济和性能设定了新的标准。礼来和科倍隆楷创的项目和工艺工程师在设计和安装阶段密切合作，比如开发了一套独特和创新的提升系统，该系统支撑主工艺设备和科倍隆楷创喂料机，方便于接触、清洁和切换。由于致力于工艺创新，礼来公司赢得了著名的2017年国际制药工程协会(ISPE)年度设施奖(FOYA ),表彰其在美国印第安纳州和波多黎各卡罗莱纳州的设施中应用该系统。在2017年的获奖中，这些系统赢得了两个类别:未来设施Facility of the Future和流程创新Process Innovation。该奖项基于连续直接压片系统的设计和性能，认可了礼来公司采取的前瞻性立场以及该公司对创新的积极态度。正如礼来公司采用和实施的连续直接压片平台所示，口服固体制剂的连续生产真正影响了药品生产的质量和效率。最重要的是，这些创新代表了礼来公司对加快患者治疗的承诺，以及他们“秉承关爱与探索的信念，致力于研发创新的药物，让全世界人民生活得更美好”的目的。

PS：科倍隆楷创将参展3月30~31日弗戈2023固体制剂交流会(南京)，届时欢迎大家线下来与我司交流沟通。

撰稿人 | Sharon Nowak

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发