美白剂的大盘点
爱美之心人皆有之，中国、日本的古籍里面就有关于美白剂的记载，美白剂有减轻皮肤色素沉着，增白皮肤的效果。对于化妆品消费者，美白剂满足他们对于肌肤白皙的追求，而在临床上美白剂则是治疗色素增加性皮肤病，如: 黄褐斑、炎症后色素沉着症等。市面上关于美白剂的概念层出不穷，本文主要从色素沉着的机制出发，对常见的美白剂进行介绍。
皮肤色素沉着过程
要了解美白剂的作用机制，首先需要理解皮肤色素沉着的过程。皮肤颜色由四种生物色素的混合物决定：黑色素（黑褐色）、氧合血红蛋白（红色）、还原血红蛋白（蓝色）和胡萝卜素（黄色）。
肤色深浅取决于表皮细胞中黑色素的含量，黑色素越多则肤色越深。黑色素主要由黑素细胞( melanoncyte，MC) 合成与分泌，黑素细胞与周围的角质细胞聚集形成树枝状结构。黑素小体( melanosome)是黑素细胞的特殊细胞器，其内包含黑素颗粒，黑素颗粒的合成、储存与转运均在黑素小体中进行。黑色素生成后从黑素细胞的树突尖传递至角质形成细胞。[1]黑色素的形成保护皮肤免受紫外线伤害，但是过量的黑色素又会导致皮肤色素沉着。
黑色素合成中的关键酶是络氨酸激酶（TYR）。TYR的转录由小眼畸形相关转录因子（MITF）控制，MITF是黑色素生成的关键调节因子。除MITF外，还有旁分泌黑素原刺激因子，如α-促黑素（α-MSH），可以调节色素沉着。当旁分泌黑素原刺激因子与黑素皮质素-1受体（MC1R）结合时，导致黑色素形成增加。影响黑色素合成的最有效途径是避免阳光照射，阳光照射可诱导活性氧（ROS）生成，而ROS是黑素细胞增殖和黑色素生成的信号。
美白剂的作用机理
下图1展示了氨基酸到络氨酸到黑色素合成的过程，在这个过程中TYR、酪氨酸相关蛋白-1( TRP-1)、TRP-2起重要作用，尤其是 TYR 被视为黑素合成过程中最重要的关键酶，抑制该酶活性直接影响黑素合成的速率与数量，减少色素沉着，是目前市场美白剂主要研究方向。此外，减少皮肤色素沉着可以通过调节MC1R、清除ROS、抑制黑素体转移或增强黑色素分散来实现。[1]
常见美白剂的分类
在理解了黑色素合成和转移的过程后，围绕这一过程美白剂的研制可以从以下几个方面入手。
氢醌（对苯二酚，HQ），结构与酪氨酸相似，作为底物，通过竞争性与酪氨酸酶结合，从而阻止黑素细胞合成。但是这一反应过程中会生成ROS，长期使用会带来导致不同程度的副作用。作为药物应用时，使用浓度在1%至5%（w/w）之间，但是HQ减少皮肤色素沉着是可逆的，停药后出现反复，故消费者为了保持肤色会长期使用，这就增加了比如外源性黄褐斑、永久性皮肤白斑的副作用，甚至有诱发皮肤癌的风险。目前在世界范围内已经被广泛禁止用于化妆品中，药用的氢醌乳膏在临床中用于黄褐斑、雀斑及炎症后色素沉着斑的治疗。
莫诺苯宗（氢醌单苄醚，MBEH）是一种强大的黑素生成抑制剂，与皮肤接触时，MBEH被TYR代谢并产生醌半抗原和ROS，诱导黑素细胞破坏，并增强醌半抗原诱导的免疫反应，甚至可以造成未受到药物暴露部位的黑素细胞的破坏，导致全身性色素脱失。MBEH的使用受到严格的限制，不能用于化妆品中。现在MBEH更多是用在实验中进行白癜风造模，NMPA官网尚未查到莫诺苯宗乳膏的批号，即使是医疗用途，也需要谨慎使用。
肽安密多（Thiamidol，噻唑基间苯二酚），络氨酸激酶的强抑制剂，2018年问世，一些研究报道指出0.2%的肽胺密多，能有效的改善痤疮引起的色沉，临床上用0.1%浓度的肽胺密多，可减少老年斑的出现。目前相关的证据研究还是不够充分，[2-4]尽管国外有相关产品上市，但NMPA的官网上尚未收录Thiamidol进入化妆品原料目录中。
含汞制剂用于美白由来已久，唐末马缟在《中华古今注》就有“秦穆公女弄玉有容德感仙人萧史，为烧水银作粉与涂亦名飞云丹，传以箫曲终而同上升”的记载。汞离子通过置换酪氨酸激酶的阴离子使该酶失去活性，导致黑色素暂时不能生成，所以达到了快速美白祛斑的效果，但汞主要通过肾脏排出，在反复接触后，可能会出现慢性中毒，如精神-神经异常、齿龈炎、震颤为主要症状，严重的可造成肾小管上皮细胞坏死。自1973年以来，FDA已经禁止在化妆品中使用汞作为皮肤增白剂，绝大多数化妆品中汞的含量不允许超过百万分之一。我国《化妆品安全技术规范》规定，化妆品中汞的含量应≤ 1 mg/kg。然而，含汞皮肤美白剂仍在一些化妆品中被非法添加。[5]
曲酸（Kojic acid ）是源于曲霉菌的发酵产物，现在主要是来源于葡萄糖发酵，曲酸的美白作用主要是通过与TYR中铜原子的螯合，使TYR失去活性，从而阻断黑色素的产生，达到美白的效果。我国新疆为黄褐斑高发病地区，新疆医学院1987年起应用进口的含曲酸霜剂进行治疗，取得了较好的效果。[6, 7]但是曲酸使用充满争议，在日本，曲酸经历了03年被禁止05年又解禁的过程。欧盟消费者安全科学委员会SCCS在2008年，2012年发布报告认为使用1%（w/w）曲酸为用于面部手部美白是安全的，2021年11月，SCCS发布了关于化妆品美白成分曲酸的初步评估意见稿SCCS/1637/21，认为曲酸存在潜在内分泌干扰特性，当前欧盟化妆品中允许使用的最大浓度1%安全性存疑[7, 8]。2022年6月10日发布的最终书面报告SCCS/1637/21Final version & CORRIGENDUM中认为皮肤美白剂中曲酸浓度不超过1%是安全的。[8]
熊果苷（对-羟基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，ARB），主要萃取自熊果 (Bearberry) 的叶子，目前已经化学合成。熊果苷具有两种异构体，包括α-熊果苷和β-熊果苷。ARB的结构是在HQ的结构中引入了一个糖苷键，作用机制类似于HQ，引入的糖苷键也限制了熊果苷的皮肤穿透力，ARB的效力也低于HQ。后来，合成了几种ARB衍生物，如D-熊果苷，来解决这一问题。相比于β-熊果苷，α-熊果苷稳定性更佳，α-熊果苷对该TRY的抑制能力是β-熊果苷的10~15倍，而D-熊果苷为熊果苷的衍生物之一，可以在皮肤组织中有效地抑制TRY的作用，根据研究指出，它的效力甚至是氢醌的10倍，是熊果苷的350倍[9]。SCCS认为化妆品中最高可以含有7%（w/w）的 β-熊果苷，α-熊果苷在面霜中的最大浓度为2%，在身体乳液中的最大浓度为0.5%。国内含有熊果苷的药品制剂主要在是医院的院内制剂，需要在医生综合判断具体情况之后才会开具这个药。在用药的过程中要注意晚上避光使用。
糖皮质激素可以通过抑制α-MSH前体，这导致MC1R的激活降低，减少色素形成。在治疗实践中证据也表明糖皮质激素可以减少色素过度沉着（如黄褐斑），但是它不会导致黑色素细胞破坏。糖皮质激素的美白作用是可逆的。长期使用糖皮质激素的副作用较多，但是在非法化妆品中的添加又屡见不鲜。
紫外线辐射诱导的ROS触发黑素生成。因此，使用具有ROS清除能力的试剂会干预黑素生成反应，以诱导皮肤变亮。常见的如α-硫辛酸（LA），LA是一种含硫脂肪酸，当与皮肤接触时，它会被还原为脱氢木糖酸，不仅可以通过清除ROS减少皮肤色素沉着，还可以通过MITF机制调节皮肤色素沉着。
维生素C（抗坏血酸）也是一种抗氧化剂，在皮肤中可以清除ROS，减少色素沉着，但是维生素C在水溶液中快速氧化并分解。后续开发出了更稳定的酯，如维生素C磷酸酯镁（MAP），MAP的脂溶性更强，可以更有效地穿透表皮。皮肤中存在的磷酸酶将MAP代谢为维生素C，通过其抗氧化作用防止紫外线依赖性黑素生成。
烟酰胺是维生素B3的生理活性形式。烟酰胺主要通过限制黑素体从黑素细胞向周围角质的转移，避免皮肤变黑。烟酰胺已经在多个临床研究中得到证实，可以效的皮肤美白剂，而且其耐受性比HQ高，副作用也少。[10]
维甲酸（全反式维甲酸，RA）具有双重的色素作用。它促进角质形成细胞的增殖，增加角质形成细胞周转，分散了表皮中的黑色素颗粒，从而使肤色变浅。此外，RA降低了角膜细胞的凝聚力，导致脱屑增加，促进了其他美白剂地渗透。在经典的Kligman公式中，将RA+氢化可的松+HQ三联使用，是目前最有效的色素沉着方案，可以辅助治疗黄褐斑，淡化阳光引起的黑斑（老年斑），尤其有助于治疗痤疮后的黑斑。但是这个治疗公式仅限于医生处方，而且伴随着红斑和晒伤风险、甚至致畸的不良反应。[11]
α-羟基酸（AHA）是一类羟基附着在α位的有机酸，因大多数在水果中天然存在，故称果酸。主要包括乙醇酸、柠檬酸、苹果酸，酒石酸和乳酸等。[12]在多项临床试验证明了AHA可以改善皮肤的粗糙，淡化肤色的疗效，从而促进了AHA的广泛应用，但其机制目前尚不明确，最常见的副作用是红斑、鳞屑、瘙痒和皮肤刺痛，但最重要的问题是高浓度的AHA增加了皮肤对紫外线的敏感性。[13]美国的Cosmetic Ingredient Review (CIR)推荐AHA浓度不应超过10%（w/w），配方的最终pH值不得低于3.5。SCCS也表建议乙醇酸不高于4%（pH≥3.8）；乳酸不高于2.5%（pH≥5.0）的水平可以安全使用。国内的化妆品中α-羟基酸及其盐类和酯类（包括苹果酸、柠檬酸等果酸）的含量不得超过6.0%，产品pH值不得低于3.5，一定情况下还需在标签上标明“与防晒化妆品同时使用”。与此AHA使用类似的还有水杨酸（SA），壬二酸等，为此还衍生出刷酸的概念，但是“刷酸治疗”需在具有医疗资质的医院或诊所，由经过培训的专业人员进行操作。[14]
总结
临床上有治疗色素沉着病变的治疗需求，消费者也有美白化妆品的需求，基于该品类产品较高的安全风险，我国对美白化妆品划归特殊化妆品范畴并实施严格监管，但消费大众对美白剂在医疗与美容之间的界限的理解似乎显得不是特别清晰，这也造成了一些美白剂的滥用和不合理添加。在这个过程中，医务人员可以更好的发挥专业知识，指导患者使用，防止此类产品的滥用方面，而消费者也要擦亮眼睛，合理选用美白产品，呵护自己的健康。
来源：三七 药渡
责任编辑：胡静 审核人：何发
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