2022年临床试验失败案例TOP10

2023-02-26

众所周知，开发新药是一项艰巨的任务。新药研发失败影响深远，对于小公司来说影响生存，对于大公司来说影响研发项目进展。

近日，FIERCE Biotech发布了2022临床试验失败十大案例，让我们一起来看看：

赛诺菲：Amcenestrant

适应症：乳腺癌

Amcenestrant是一种优化的口服SERD，可与乳腺癌细胞中的雌激素受体(ER)结合，抑制其正常功能并引发降解，使其不再被肿瘤细胞使用。

赛诺菲曾将amcenestrant期望为“潜在的变革性”产品，此前市场预计2026年的销售额为10亿美元。

2022年3月，赛诺菲提供评估 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌中amcenestrant 的2 期研究的最新情况:AMERA-3 试验未达到改善无进展生存期的主要终点。

研发负责人 John Reed 在一份声明中说。“虽然我们对AMEERA-3的结果感到失望，但我们继续在具有不同肿瘤特征和使用不同标准护理治疗的早期乳腺癌患者中研究amcenestrant。”

后来8月份，amcenestrant联合哌柏西利的3期AMEERA-5研究未达到终点，赛诺菲随即终止了所有关于amcenestrant的研究，包括辅助治疗早期乳腺癌（AMEERA-6研究）。

BMS和Nektar Therapeutics：Bempegaldesleukin

适应症：实体瘤

Bempegaldesleukin(简称BEMPEG，NKTR-214)是一种免疫刺激性IL-2前体药物，刺激抗肿瘤免疫反应同时最大限度地减少毒性反应。

早在 2018 年，BMS与Nektar Therapeutics就癌症免疫疗法 bempegaldesleukin达成合作，根据协议，BMS将支付18.5亿美元的预付款，Nektar将有资格额外获得17.8亿美元的里程碑付款，交易总计超36亿美元。

然而，2022 年，该药和Opdivo联合治疗膀胱癌和肾细胞癌的三期临床试验的结果不理想，随即BMS与Nektar Therapeutics中止了治疗膀胱癌和肾细胞癌的全球临床项目。

Ionis 和 Biogen：BIIB078

适应症：肌萎缩性脊髓侧索硬化症

BIIB078是一款反义寡核苷酸（ASO）候选新药，被开发用于C9orf72相关ALS治疗。

2022年3月，百健和Ionis宣布，将终止C9orf72相关肌萎缩侧索硬化症（ALS）的候选药物BIIB078的临床开发，及时止损。

该决定是根据来自106名患者的试验数据做出的，在该试验中，BIIB078没有达到任何次要疗效终点，也没有显示出临床效益。不过，试验治疗被发现具有良好的耐受性。该试验的BIIB078组和安慰剂组的不良事件发生率接近，严重程度大多为轻至中度。

尽管包括正在进行的BIIB078开放标签扩展研究等进一步的临床开发已经终止，但两家公司已同意继续在ALS研究方面的合作。

Roche/Genentech 和 AC Immune：Crenezumab

适应症：阿尔茨海默病

AD领域的药物研发仍未打破失败魔咒，罗氏2款阿尔茨海默病药物均遭遇失败。

2022年6月份，罗氏宣布其 Aβ 单抗 Crenezumab 一项 II 期临床失败。该项研究评估Crenezumab 在携带导致早发性阿尔茨海默病的特定基因突变的认知未受损人群中减缓或预防阿尔茨海默病的潜力，遗憾的是，最终未能达到评估认知能力或情景记忆功能变化率的任何一个共同主要终点。至此，被寄予厚望的crenezumab临床Ⅱ期（NCT01998841）试验失败。

2022年8月份，在阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)上，罗氏公布了初步数据，研究显示服用crenezumab的患者在FCSRT上的下降速度比安慰剂组慢20%；在综合指数上，下降速度慢了23%，但是不具有统计学意义。

Roche/Genentech：Gantenerumab

适应症：阿尔茨海默病

罗氏的另一款Aβ 抗体药Gantenerumab也遭遇临床试验失败。根据2022年11月公布的分析显示：对 1,965 名因阿尔茨海默症导致轻度认知障碍的患者进行的两项 3 期研究的结果显示，该药物无法减缓患者的临床衰退。

其实在2014年，Gantenerumab 的3 期试验已经令人失望，但罗氏选择重启该项目。

2次失败之后，罗氏确认将完全放弃该药物。

罗氏：Giredestrant

适应症：乳腺癌

2022年4月，罗氏宣布SERD抑制剂giredestrant治疗乳腺癌的II期研究（Acelera）没有达到PFS的主要终点，惨遭失败。

Giredestrant目前，Giredestrant仍在开展多项III期研究，包括与哌柏西利联合作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗方案。

默沙东和NGM Bio：NGM621

适应症：地图样萎缩

NGM621是一款拥有自主知识产权的人源化免疫球蛋白1（IgG1）单克隆抗体，旨在有效结合补体C3并长效抑制其活性。

2015年2月，默沙东与NGM Bio达成战略合作。根据协议，默沙东将向NGM Bio支付9400万美元的预付款，并将以1.06亿美元的价格购买NGM Bio 15%的股权，此外，默沙东承诺将提供高达2.5亿美元的资金，以支持NGM Bio在初始5年合作期内的所有开发工作。

2022年10月，GM Bio宣布，其抗C3抗体NGM621一项II期研究失败，未能达到地图样萎缩病变面积减少的主要终点。地图样萎缩（GA）是年龄相关性黄斑变性（AMD）的一种晚期表现，可导致视觉功能进行性和不可逆转丧失，GA 影响了全球约 500 万人。

几周后，默沙东放弃了NGM621。

辉瑞：Lufotrelvir

适应症：COVID-19

众所周知，辉瑞公司的新冠口服药 Paxlovid 取得了成功，但其研究的另一款3CL蛋白抑制剂Lufotrelvir(奈玛特韦的磷酸前药,代号PF-07304814)却在2022年2月遭遇失败，终止试验。

Paxlovid用于治疗轻度至中度 COVID-19，口服给药。而PF-00835231虽具有优良的抗病毒活性和代谢稳定性，但其渗透性和口服利用度较低，因此很难进行口服给药，主要采用静脉注射为 COVID-19住院患者进行治疗。

Roche/Genentech：Tiragolumab

适应症：多发性实体瘤

2022年3月，罗氏宣布，Tiragolumab联合阿替利珠单抗与化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的III期SKYSCRAPER-02研究未达到无进展生存期的共同主要终点。5月，Tiragolumab的第2项III期试验失败。

Tiragolumab在两项重要的肺癌适应症上错失PFS终点，不仅使业界对于TIGIT靶点产生疑虑，也冲击了罗氏肿瘤业务的布局。

罗氏已将 tiragolumab 转移到非小细胞肺癌 (NSCLC) 3 期试验中，以巩固先前在 NSCLC 中的疗效数据。在今年 2 月初公布的第四季度业绩中，罗氏表示希望在年底前申请 tiragolumab 另外两个适应症。

Biohaven：Troriluzole

适应症：脊髓小脑性共济失调

患有脊髓小脑共济失调（SCA）的人可能会发生言语、行走和吞咽困难的情况，甚至完全失去交流能力。目前，尚无治愈该疾病的方法，市场上也没有获得美国FDA批准的SCA治疗方法。

2022年5月，辉瑞宣布将以高达116亿美元的金额收购Biohaven，以获得其重磅偏头痛（CGRP）上市药物及在研管线。然而两周后，Biohaven针对脊髓小脑共济失调（SCA）药物troriluzole的III期试验未能达到研究终点，试验宣告失败。

此次失败的三期临床试验使用了改良的共济失调评估和评定功能量表（f-SARA）。在213名参与者的总体研究人群中，troriluzole组和安慰剂组的f-SARA平均基线得分均为4.9。48周后，数据的变化依然很小，troriluzole组的f-SARA评分为5.1，而安慰剂组的评分为5.2。由此可见，试验结果并不具有统计学意义，Biohaven公司将其归因于患者疾病进展低于预期。

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