1 引言

1.1 2010 版《药品生产质量管理规范》（GMP）附录《确认与验证》第27 条：持续工艺确认（CPV）：在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品的质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态^[1]。

1.2 美国注射剂协会（PDA）第60 号技术报告《工艺验证：生命周期方法》^[2]中提到生命周期的三个阶段见图1。

1.3 持续工艺确认目的：确保工艺成功验证后，在日常商业生产过程中，保持工艺的验证（受控）状态。

不是所有的变化来源，都能在阶段1（工艺设计）和阶段2（工艺性能确认）中预计和确定。持续工艺的监控能帮助发现不可预期的事件或趋势，提示可能的工艺控制问题和/ 或工艺改进的机会。

2 逻辑原理

原理1（逻辑基础）：工艺过程的稳定、受控包含输入稳定和输出稳定两方面。输入稳定是输出稳定的前提，只有输入与输出均稳定，才能证明整个过程是稳定的。输入包括变量“可控因子”与 “非可控因子”，输出为“响应变量（CQA）”及其他异常输出。逻辑原理见图2。

原理2 ：可增减的评估策略，评估工艺需考虑多方面因子，当认为参考不足够时，则需考虑增加更多的因子。

原理3 ：评估的前提是建立标准，通过与标准对比来证明没有明显变坏的趋势（或对比前后两个阶段来证明稳定）。此处注意：当发现有任何输入因子变化时，可认为是具有潜在导致输出CQA不稳定的可能。

3 持续工艺确认主要涉及内容

3 . 1 工艺输出： 响应变量（CQA）关键质量属性（CQA）：指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，以保证预期的产品质量。（GMP 附录《确认与验证 》第54 条）

成熟工艺的CQA 来源:

● 药品属性：安全、有效、均一、稳定。

● 质量标准：注册标准/ 国家药品标准/ 药典中的项目。

通常质量标准上指标即为成品的关键质量属性，只有符合所有质量标准项才能保证药品的安全、有效。

应用：工序影响CQA 评估实例见图3。

评估时，需对相关工序如何影响CQA 进行说明（建立联系）。

评估后：对于高影响的CQA，针对参数项目，如水分、崩解、装量差异、含量等，进行评估分析（趋势图/ 控制图/ 能力分析）；而对于性状、鉴别、产品稳定性只描述其情况，如性状，2019 年1 ～ 2 月，15 批均合格。对于含量均一性只需检查其是否有相应均匀性的验证即可。

3.2 工艺输出：其他异常输出有关工艺输出的其他异常输出信息可参考表1内容。

3 . 3 工艺输入： 可控因子（CPP）

可在生产中加以调节控制的因子是输入变量，影响着过程最终结果。

关键工艺参数（CPP，同义词：关键操作参数）：工艺参数的变化对关键质量属性会有影响，因此应当监控和控制工艺参数，确保加工的产品达到想要的质量。

重要工艺参数（KPP，同义词：重要操作参数）：输入工艺参数应当在很窄的范围内加以仔细控制，其对加工性能是必不可少的。重要工艺参数不影响产品质量属性，如果超出可接受的范围，它将影响工艺（如产率、持续时间），但不影响产品质量。此处注意：因涉及产量等经济指标，大部分公司KPP也按CPP进行管理、验证。

非重要工艺参数（Non-KPP，同义词：非重要操作参数）：输入参数已被证明易操作、控制或者有着很宽泛的接受限度。如果超出可接受限度，非关键性操作参数可能会对质量或工艺性能产生影响。参数关键性决策见图4。

确定为CPP的参数，就是工艺验证时检查的参数。

对于范围参数，还需有对应的验证，如充填速度“2800 ～ 3300转/min”， 在设备PQ 进行不同充填速度（2800、2900、3000、3100、3200、3300）设置的性能检查，指标为充填装量差异、外观、上机率等，以考察速度对质量和性能指标的影响，并确定其稳定可靠的范围。

持续工艺确认时记录CPP参数及实施批次，如充填，2019 年1 ～ 2 月，15 批充填速度均为3100 转/min）。若有不同设置时需注明。

此处注意：考虑到“重要工艺参数（KPP）”影响收率、时间等经济指标，对于公司而言是重要的，也可按CPP 进行管理。

3.4 工艺输入：非可控因子（人机料法环等）

非可控因子^[3]：影响过程及结果的变量除了可控因子外，还可能包含一些可以记录但不可控制的非可控因子（图2中的U1、U2、U3……），它们通常包括环境状况、操作员、材料批次等。这些变量可能取连续值，也可能取离散值。对于这些变量，通常很难将它们控制在某个精确值上，实际问题中它们确实也可能取不同的值。

持续工艺确认时，相应情况描述对比分析即可。评估应用举例如下：

生产过程中各部门的作用和职责（组织机构有无变化）：2019年1 ～ 2 月现行组织机构文件SMP-RG-0001-04，该文件自2017年6 月16 日生效至今，经核对实际组织机构没有变化。（注：若有变化则提供变更前后的组织机构图，并评价可能的影响。）

人员变化对工艺的影响，应用案例见表2。

结论：人员有个别变化，可能存在潜在影响。但从工序特点来说，人员的影响主要为操作失误可能造成的收率波动，故可由总混收率是否异常波动、趋势异常判断。若操作分班组，则可能存在班组间的变化。

3.5 持续工艺确认执行策略^[4]

3.5.1 实施批次策略（见图5）

3.5.2 评价指标CQA 的限度制定方法

方法1 ：期望的工艺指标本身性质应该是正态的，并且监测数据符合正态时。以数据均值±3σ作为控制限，数据不正态时计算的限度存疑（不正态时标准差的统计计算公式不成立）。若数据量少，所得限度将可能不涵盖所有范围，造成控制限适用性不好。

方法2 ：适合数据非正态，以大量数据（大量历史数据：至少100 批，最好超过300 批），用百分位数法得出限度。如用相同工艺条件下连续几年的数据为计算限度，此处注意要结合经验判断限度是否合适。举例来说：2.5%分位数作为下控制限，97.5% 分位数作为上控制限。（2.5% ～ 97.5%数据范围可以理解为4 倍标准差的水平，因为±2σ 包含95.45%的数据。）注：其他任何有文献依据的方法均可尝试使用。

3.5.3 CQA 趋势评估应用

实例1 ：评价总混工序的工艺趋势，评价指标CQA 总混含量。

建立限度：2017 年和2018 年所有生产批次，共341 批数据；以2.5% 分位数3.6 作为下控制限，97.5% 分位数4.3 作为上控制限。（注：法定标准≥ 3.2）

评估应用：2019 年1 ～ 2 月，共15 批（均值为3.82）数据，并在时间序列图上添加Y 值参考线：下限3.6 ；上限4.3 ；均值3.82，见图6。

分析：观察进行检验分析：①超限：没有；②连续7 点在中心线一侧：没有；③连续7 点全部递增或全部递减：没有；④连续14 点，上下交错：没有。结论：总混工序总混含量稳定，工艺稳定。

实例2：充填工序的工艺趋势，评价指标CQA 充填装量。

2019 年1 ～ 2 月，共15 批数据（每批10 个数据），首先进行“图形化汇总”，P 值=0.122，通过了正态检验，即可以进行能力分析。进行“Capability Sixpack”（六合图）正态的能力分析，数据每批10 个，子组大小为“批号”，下限为0.322，上限为0.378。输出六合图见图7。

分析：左上Xbar 图：没有任何超限点，均值稳定；左中S图：标准差均在限度范围内；左下最后15 个子组：上下交错单个值没有超限点；右上直方图：没有孤岛值；右中正态概率图P 值＞ 0.05 符合正态；右下能力图：CP=2.48、CPK=2.13， 均＞ 2，能力特优，并且CP 与CPK 接近，表明没有异因的存在。结论：充填工序装量控制能力特优，说明人员和设备性能均非常好，操作规程非常合适。

注意：运用时一定要注意检测指标的性质，这决定了指标的分布类型，对于统计分析很重要。

3.6 常用统计工具针对制药企业数据，常用的统计工具见表3。

3.7 工艺验证、持续工艺确认、年度回顾的对比在实施过程中，常常会发生工艺验证、持续工艺确认^[5]、年度回顾概念相混淆的情况，下面将从几方面进行比较，以帮助区分和理解，详见表4。

4 讨论与结论

经实践得出持续工艺确认可简单归纳如下：

● 确定目标：CQA和CPP；

● 确定工艺输入稳定：生产时人机料法环状态稳定；按照CPP执行生产；

● 确定工艺输出稳定：按计划进行取样， 收集检验结果CQA 数据， 并进行统计分析，得出质量趋势；收集阶段性的投诉、偏差等“异常报告”的数量及情况；

● 综合输入和输出评估工艺是否稳定，或建立“基准状态”（即后续确认情况与基准对比，从而得出是否稳定）。

但有两点值得注意：

● 确定CQA、CPP 是最先、最基础的工作。需要投入大量专业人员参与，特别是研发人员和生产人员，研发掌握着工艺设计时基础研究资料，生产和质量掌握着实际生产效果，三者的结合才是理论和实践的结合。

● 真实、及时收集数据是持续工艺确认的执行关键。只有真实的数据，才能反映真正工艺情况，假的数据只能得到错误的结论，且无法指导改进；一切假的、被美化过的数据都是在浪费人力、物力。

【参考文献】

[1] 国家食品药品监督管理局：2010 版《药品生产质量管理规范》（GMP）、附录《确认与验证》.

[2]PDA TR60 Process Validation:A Lifecycle Approach 美国注射剂协会(PDA) 第60 号技术报告《工艺验证：生命周期方法》.

[3] 马逢时, 周暐, 刘传冰. 六西格玛管理统计指南-MINITAB 使用指导. 中国人民大学出版社.

[4] 王亚涛, 赵九洲, 靳杰, 李香梅. 新版GMP 附录中“持续工艺确认”方法探析[J].机电信息,2016(05):12-14+58.

[5] 贾晓艳, 祁飞. 浅析工艺验证中的持续工艺确认执行策略[J]. 机电信息,2016(32):12-14.