即使在高效口服药物的开发阶段，对员工和产品保护的要求也与生产中是一致的。然而，在小规模生产中使用的密封解决方案与后期的生产规模是不同的。接下来，我们将通过实践中的两个例子解释这项技术，并且将说明这项技术对工艺设备的要求有哪些么。本文重点探讨的是制粒和干燥过程。

容器要有多大?

在研发阶段，密封解决方案的选择取决于各种因素，其中一个重要的因素是批次的大小。经验表明，对于5千克左右的小批量生产，可在隔离器中安装工艺系统。

原因之一是尺寸较小，泵、混合器、干燥机和研磨机可以很容易地在隔离器中操作。由于单个组件的大小和重量适中，使得材料和系统组件即使戴着手套也能很舒服地进行操作。

另一个原因是安全性。隔离器非常安全，尽管是手工在操作这些工艺，但活性物质实际上是无法被释放的。

隔离器可定制

隔离器通常根据各自的要求进行单独调整：混合器和流化床设备配有秤、泵和研磨机。进站和出站则需要不同的系统。在这种情况下，必须事先进行模型研究。在隔离器的木制模型上进行模拟操作，如果可能的话，可使用原始工艺组件(重量…)，还可对其清洗和拆卸。

活性物质和辅助材料(塑料袋或瓶子)通过连接在正面的Alfa-Beta端口(也称之为快速传输端口RTP)进出。Alfa-Beta端口可视为一种锁，可将污染物无污染地传入和传出隔离器。。衬垫包和双襟翼也可用于卸料。

安全基础：正确的工艺设备

通过隔离器实现正确密封的先决条件是恰当的设计和安排工艺设备。今天，高剪切混合器不仅用于混合和湿造粒，而且经常用于生产吸入剂。从0.25～20升的混合器可以配备可互换的容器，用以安装在隔离器中。

一个重要的方面是驱动的位置。应始终置于隔离器的外部，这样可以使清洁和一般处理更容易。主传动的轴套(通过绝缘子底座)和斩波器(通过后壁)是气密和水密的。混合器的盖子由玻璃制成，可以清楚地观察到搅拌过程。

单罐系统是对具有安全壳要求的制粒生产线的一种有趣的替代选择。搅拌机可以设计成单罐设备，在真空下干燥颗粒。混合罐是双壁的，并具有用于真空操作的特殊轴封。真空泵和加热/冷却设备位于技术区域。

流化床干燥器也以其灵活性而著称：针对隔离器操作进行了优化的设备可以在隔离器中装有100毫升至20升的可互换容器。只有与产品接触的部件才可位于隔离器中。

通过适当的设计，可以在同一容器中执行流化床工艺，例如，顶部和切向喷雾制粒以及颗粒包衣（Wurster）。片剂也可以涂上适当的工艺插件(如滚筒涂层模块)进行包衣。

案例研究1:在隔离器中生产最多8千克的批次，OEB 5等级

在工艺技术方面，采用了混合机湿造粒、流化床干燥、流化床工艺以及干湿粉碎。

在这个系统中(见图)，物料从右侧通过快速传输端口流入混合器。辅助和有效成分放入袋中。后壁的蠕动泵为混合器和流化床提供造粒液体。湿磨或干磨设置在混合器和流化床之间。左侧是流化床设备。该区域呈一定角度(L形)排列。所述物料容器和过滤壳可旋转并侧向倾斜。处理空气的过滤器集成在后壁上。因此可以无污染地更换它们。

使用隔离器在混合器中进行湿法制粒，流化床干燥以及最大8 kg批次的湿法和干法研磨。整体视图-可以清楚地看到隔离器的角度布置（图片来源：Diosna Dierks＆Sons）

在这种设计下，可以以最小的工作量和较短的总时间完成制粒。这使得它优于其他设计，即带有两个或三个可移动的、可互换的过程插入物的隔离器，或用于混合器和流化床的分离隔离器。

另一方面，如果只使用系统的一部分，例如，用于流化床造粒或丸粒包衣，则会增加清洗的工作量。清洗是通过干燥机过滤壳内的喷嘴和手动喷枪进行的。

隔离器的替代方案：一次性用品

并不总是需要隔离器。那些很少接触高活性物质的人，或者只是想为它们做准备的人，通常不愿意进行高投资。铝箔袋与塑料密封阀的结合使用正变得越来越流行。虽然铝箔袋在一次使用后就会被丢弃，但密封阀可以多次使用。阀门和袋子用稳定的支架固定在设备上。塑料双襟翼与不锈钢半襟翼兼容，同样受到关注。主动而重的襟翼由不锈钢制成，安装在混合器、烘干机或粉碎机上，被动而轻的襟翼由塑料制成，安装在容器上。

案例研究2:一次性设备，OEB 4等级

在批次生产规模为9千克以下的工厂中，选择塑料袋和密封阀来进行物料转移。对混合器中的湿造粒、干燥和流化床中的各种喷涂工艺步骤可实现所需的控制。使用一次性设备的决定性因素是，只有在某些时候才需要在密封条件下工作。

该系统(见图)经过精心设计，可将装有固体的袋子悬挂并停靠在混合容器上方。这种阀门在最终处理前可以多次使用。清空混合器和所有其他处理步骤（例如干燥、研磨等）的过程类似。

带有塑料密封阀的混合器。上阀安装在旋转装置上，以便可以轻松打开或更换混合容器（图片来源：Diosna Dierks＆Sons）

移动式流化床处理器，带用于装卸阀门的阀，以及用于清洁的连接件（图片来源：Diosna Dierks＆Sons）

所有系统部件的排风，特别是干燥机的排风，除初级过滤器外，还通过HEPA过滤器排出。该系统主要在封闭状态下进行清洗，包括人工清洗和在流化床上使用WIP喷嘴进行大范围清洗。在打开设备之前，所有灰尘都被阻拦住。

由于操作人员受到了相应的标准操作培训，因此操作是安全的。在特殊情况下，也可以穿戴个人防护装备。与戴着隔离手套操作类似的设备相比，这些部件的操作非常令人愉快。包括塑料袋在内的轻质材料也起到了积极作用。

由于其结构和相对较小的直径，它们可以方便地手动开启和关闭。另一方面，自动化为其提供了保护，例如，通过限位开关是不可能的。安全壳组件不是压力密封或真空密封的，但在一定程度上是水密的。清洁时必须注意后者。废水也不容易通过人工清洗收集，就像在隔离器中那样。总体而言，该解决方案与隔离器内设备的操作安全性、方便性和灵活性相差不大。

这两个案例展示了研究和开发领域中，在密封条件下生产固体制剂的两种必不可少的技术。

作者曾任Diosna Dierks & Söhne GmbH区域销售经理。

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